Malariaparasiet kan niet aan het werk in sikkelcel

geneeskundeEen oud raadsel is opgelost: waarom iemand met het gen voor sikkelcelanemie geen malaria krijgt.

Het is een van de best beschreven voorbeelden van menselijke evolutie: veel Afrikaanse kinderen in gebieden waar tropische malaria heerst, hebben nooit last van deze ziekte die jaarlijks nog bijna een miljoen levens kost. Dankzij het zogeheten ‘sikkelcelgen’ zijn ze minder gevoelig voor de malariaparasiet Plasmodium falciparum. Maar tropenartsen weten al sinds 1945 dat dit evolutionaire voordeel ook een nadeel heeft. Die resistente kinderen en hun nakomelingen hebben wel veel kans op sikkelcelanemie. Een erfelijke ziekte met periodieke pijnaanvallen, koorts en weefselschade, waardoor mensen vaak al voor hun vijftigste overlijden. Mensen met één kopie van het sikkelcelgen zijn beschermd tegen malaria; mensen met twee kopieën van het afwijkende gen krijgen sikkelcelanemie.

Gisteren publiceerden onderzoekers uit Duitsland en Burkina Faso een moleculaire verklaring voor die bescherming tegen malaria door dezelfde genafwijking die ook sikkelcelanemie veroorzaakt (Science, 11 november). Dankzij het sikkelcelgen slaagt de malariaparasiet er niet in de rode bloedcellen te veranderen in een gastcel waarin hij zich ongestoord kan vermeerderen.

Kinderen met het sikkelcelgen worden wel gestoken door muggen die de malariaparasiet bij zich dragen. Via het muggenspeeksel, huidcellen, levercellen en bloedbaan nestelt hij zich ook in de rode bloedcellen, waar doorgaans de grote parasietvermeerdering plaatsvindt. Maar deze kinderen krijgen maar weinig koortsaanvallen. En ze lopen niet zoals andere geïnfecteerde peuters de kans te overlijden aan verstopping van bloedvaten in de hersenen.

Het sikkelcelgen dat voor die bescherming zorgt, is een variant van het gen voor een hemoglobine-eiwit. Dat is ijzerhoudend bloedeiwit dat zuurstof en kooldioxide transporteert en waar rode bloedlichaampjes vol mee zitten. Maar niet bekend was waarom dit afwijkende bloedeiwit – hemoglobine S geheten – kinderen zo goed beschermt.

In rode bloedlichaampjes met dit hemoglobine S, vonden de onderzoekers, lukt het de parasiet niet om een membraanstelsel op te bouwen voor het transport van zijn eigen eiwitten. Het eencellig diertje maakt er een gedrocht in plaats van een gestroomlijnd buizennetwerk. Daardoor krijgt hij belangrijke parasieteneiwitten niet op de buitenkant van de bloedcel die hij heeft geïnfecteerd. Het uiteindelijke gevolg is dat de geïnfecteerde rode bloedcel zich niet kan handhaven in het stromende bloed vol agressieve immuuncellen.

Het biochemisch mechanisme achter de evolutionaire uitruil van malaria en sikkelcelanemie heeft veel mensen verrast. “We dachten dat mensen met sikkelcelanemie beter beschermd waren tegen de malariaparasiet omdat de parasiet minder goed de rode bloedcellen kan binnendringen, of omdat hij vanwege dat hemoglobine S minder goed groeit”, zegt parasitoloog Chris Janse van het Leids Universitair Medisch Centrum, die ook deze moleculaire mechanismes bestudeert. “Maar nu is dus aangetoond dat de parasiet geen transportstelsel kan bouwen.”

Maurers spleten

De Duitse en Burkinese onderzoekers beschrijven gedetailleerd hoe de parasiet in niet beschermde peuters zo’n transportstelsel aanlegt. Eenmaal binnengedrongen in de bloedcel, bouwt hij eerst zijn zogeheten Maurers spleten op, de door membranen omgeven buizen en blaasjes waarlangs de parasiet zijn eiwitten gaat transporteren. In 1902 zag de Duitse tropenarts George Maurer ze als eerste onder de lichtmicroscoop.

Wat de Science-auteurs nu laten zien, is dat de parasiet voor zijn eiwittransport óók het cytoskelet van het rode bloedlichaampje verandert. Cytoskeletten geven cellen hun vorm; ze bestaan uit stevige eiwitdraden gemaakt van onder andere het eiwit actine. De parasiet gebruikt het actine-eiwit van de rode bloedcel om eigen eiwitdraden te maken. Die draden leiden dan die buizen en blaasjes met hun parasieteiwitten netjes naar het buitenmembraan van de rode bloedcel. Bij de tegen malaria beschermde peuters mislukken al die processen.

Omdat de parasiet geen eiwitten kan transporteren lukt het hem niet om van eiwit gemaakte ‘haakjes’ aan de buitenkant de bloedcellen te zetten. Zonder die haakjes wordt de bloedcel weerloos en spoelt binnen een paar dagen weg naar de milt, die kapotte, geïnfecteerde en dode bloedlichaampjes afbreekt. Mét haakjes blijft hij makkelijk hangen aan een bloedvatwand. Al met al wordt in beschermde peuters het transport van zeker vijfhonderd parasieteneiwitten geblokkeerd.

In totaal gebruikt P. falciparum een paar duizend eiwitten en eiwit/membraanstructuren om zijn leventje veilig te stellen. Behalve in rode bloedlichaampjes ook in de mug en de levercellen. Het Science-onderzoek toont aan hoe snel laboratoria nu de belangrijkste van die eiwitten en structuren in kaart brengen, met hulp van nieuwe beeldtechnieken, apparatuur en software.

Voor deze ontdekking ziet parasitoloog Janse niet meteen een medische toepassing. Een nieuw medicijn verwacht hij eerder van een ander onderzoeksresultaat, deze week in Nature. Deze onderzoekers, uit Engeland, de Verenigde Staten, Japan en Senegal, wisten uit honderden verschillende eiwitten van de rode bloedcellen een receptoreiwit te vissen dat elk type P. falciparum echt nodig heeft om rode bloedcellen te herkennen. Als een medicijn dit proces kan blokkeren, komt hij de rode bloedcel niet eens meer binnen.

Vorige maand waren er meer hoopvolle berichten, over een experimenteel vaccin van Glaxo Smith Kline dat Afrikaanse peuters redelijk beschermt. Janse heeft net een publicatie de deur uit over een eiwit dat de malariaparasiet absoluut nodig heeft om zijn transportstelsel in de bloedcel te maken. Dat proces kan misschien ook nog worden geblokkeerd.

Sommige onderzoekers geloven inmiddels dat P. falciparum helemaal kan worden uitgeroeid, zoveel potentiële mogelijkheden komen er nu om hem dwars te zitten, zowel in de mug als in de rode bloedcel.

Mocht het lukken, dan valt te verwachten dat er daarna ook sikkelcelanemie zal afnemen, omdat de positieve selectie op het malariaresistentie-sikkelcelgen dan wegvalt. De menselijke evolutie heeft dan, althans voor dit ene gen, weer een nieuwe wending gekregen.

    • Marianne Heselmans