Hacker van het leven

Biologie ‘Zoek en vervang’ – niet in een tekstverwerker, maar in het DNA van levende organismen. Dat is de revolutionaire technologie waaraan Harvard-geneticus George Church werkt.

Bij binnenkomst heeft George Church een opengeklapte laptop in zijn linkerhand en houdt hij met zijn rechterhand een mobiele telefoon aan zijn oor. De woest bebaarde Amerikaanse bioloog komt net uit een vergadering en voert nu een druk gesprek met iemand aan de andere kant van de lijn. Toch slaagt hij er in zijn bezoek te groeten door met een vrije pink te zwaaien, twee vriendelijke groene ogen doen mee.

Zonder woorden vraagt hij te volgen naar zijn werkkamer die alleen te bereiken is via de laboratoria, waar genetici in witte jassen en met veiligheidsbrillen op staan te werken. Als hij heeft opgehangen en de deur van zijn kamer heeft dichtgedaan, daalt de rust over hem. Church rolt een gifgroen virusmodel over de tafel. “Ik wil cellen maken die niet meer gevoelig zijn voor virusinfecties, welke dan ook”, begint hij bijna laconiek.

Wie praat met Church moet bereid zijn al zijn conventionele kennis los te laten en even een stap verder te denken. Church leeft in de toekomst. Hij praat over morgen alsof het al een feit is.

Deze zomer publiceerde Church een opmerkelijk wetenschappelijk artikel (Science, 15 juli) met de beschrijving van een experiment waarin hij het DNA van de darmbacterie Escherichia coli had veranderd op een schaal die nooit eerder was vertoond. Het leverde een genetisch gemodificeerde bacterie op waarin het DNA op meer dan driehonderd plekken systematisch was veranderd.

Om te begrijpen wat Church precies heeft gedaan, is wat moleculair-biologische achtergrond nodig. Het DNA van al het leven op aarde bevat de code voor het bouwen van eiwitten. Elke drie ‘letters’ DNA-code (een zogeheten ‘codon’) bevat de informatie voor een bepaald aminozuur, bijvoorbeeld analine. Aaneengeregen vormen deze aminozuren de eiwitten die alle belangrijke processen in de cel uitvoeren. Er zijn twintig natuurlijk voorkomende aminozuren, maar veel meer mogelijke drielettercodes. Sommige codes zijn dan ook synoniem; ze coderen voor hetzelfde aminozuur.

Als je nu een van de codons vervangt door een synoniem, gebeurt er in principe niets met de cel, want die kan met het synoniem nog exact dezelfde eiwitten maken, bedacht Church. Het Science-artikel bewijst dat het kan. Samen met zijn collega's verving hij in het DNA van E. coli álle 314 codons van de lettercombinatie TAG door het synoniem TAA. TAG en TAA zijn in de bacterie zogeheten stopcodons, drielettercodes die het einde van een eiwit aangeven. De bacteriën bleken ondanks deze grootschalige verandering in staat normaal te groeien.

Het experiment opent een heel nieuwe terrein in de synthetische biologie. Door codons te vervangen door synoniemen komt het oude codon en de bijbehorende cellulaire machinerie ‘vrij’ voor nieuwe functies. De fantasie van Church is groot genoeg.

“Op deze manier zouden we de oude code kunnen gebruiken voor het coderen van nieuwe aminozuren, buiten de twintig die nu in de natuur bestaan”, zegt hij. “Je kunt hierdoor eiwitten met nieuwe functies ontwerpen of eiwitten maken die minder snel afbreken in het lichaam. Dat is interessant voor de geneesmiddelenontwikkeling, want deze eiwitten zouden hun werkzaamheid als geneesmiddel langer behouden.”

Echt enthousiast is Church over de mogelijkheid om cellen via het herschrijven van de genetische code immuun te maken voor virussen. “Het virale genoom werkt bij de gratie van het DNA van de gastheer”, zegt hij. Het virus bouwt zijn eigen DNA in in dat van de gastheer, zodat zijn genen worden afgelezen en er viruseiwitten worden gemaakt, waarmee tienduizenden nieuwe virusdeeltjes kunnen worden opgebouwd. Church: “Maar als je het DNA van de gastheer nu eens zo verandert dat de genetische code van het virus daar niet langer op aansluit? Het virus verwacht een standaard genetische code. Maar als de gastheer met andere codons voor aminozuren werkt, kan een virus geen volledige eiwitten meer produceren. En als een virus zich niet kan vermenigvuldigen, kan het ook niet evolueren.”

Het zou zo kunnen werken, maar het is nog niet in de praktijk bewezen. Church werkt eraan, waarschijnlijk als enige ter wereld. Hij verwacht er veel van. “Als je eens wist wat voor problemen de biomedische industrie heeft met virusinfecties, dan weet hoe welkom deze innovatie zou zijn. Vorig jaar had Genzyme, een groot biotechnologiebedrijf hier in Boston, een grootschalige virusinfectie in zijn belangrijkste productiefabriek. Het bedrijf lag enkele maanden volledig stil. Maar het is geen uitzondering. De meeste bedrijven die werken met bioreactoren hebben dit soort problemen, maar ze hangen het niet aan de grote klok omdat het niet zo goed klinkt.”

Een herschreven genetische code zou ten slotte ook de veiligheid van genetisch gemanipuleerde organismen vergroten, denkt Church. “Je kunt bacteriën dan zo ontwerpen dat ze niet in het wild kunnen overleven. Ze kunnen dan wel ontsnappen, maar vermengen zich niet met natuurlijke stammen buiten het laboratorium.”

U heeft het over veiligheid, maar zijn dit soort experimenten wel veilig?

Church: “De aanname van criticasters dat iets wat nu onveilig is altijd onveilig zal zijn, is verkeerd. Ik vind dat onhoudbaar. Als je zo redeneert zouden bloeddonatie en reageerbuisbevruchting ook slechte ideeën zijn. Natuurlijk waren deze behandelingen experimenteel en risicovol toen ze voor het eerst uitgeprobeerd werden. Maar nadat het eenmaal gelukt was ze uit te voeren, werd het onethisch om deze behandelingen niet aan patiënten te geven.”

Maar maakt u zich dan geen zorgen over misbruik van deze technologie?

“Ja, heel belangrijk is wel dat de nieuwe technologie onder strenge controle van de overheid staat. Er staat veel op het spel. Destijds met de ontwikkeling van recombinant DNA zijn we niet kritisch genoeg geweest. Er moet een goed systeem komen van vergunningen en controle. Naarmate de prijs lager wordt, krijgen steeds meer mensen toegang tot de technologie. Elk onderdeel of instrument dat wordt besteld, moet gecontroleerd worden. De alarmbellen moeten afgaan als iemand die normaal aan bakkersgist werkt ineens hepatitisvirus bestelt. Het zou flink mis kunnen gaan als onverlaten gaan experimenteren met het inbouwen van multidrugresistentie of het vanuit los DNA opbouwen van gevaarlijke ziekteverwekkers zoals pokken. Al deze dingen zijn straks mogelijk, dus dat moet heel goed in de gaten gehouden worden. Want er zullen altijd gekken zijn.”

Uw werk heeft u de bijnaam ‘life hacker’ opgeleverd. Wat vindt u daarvan?

Church worstelt even met de vraag: “Hacking is over het algemeen een positieve term, is ieder geval niet slecht. En trouwens als je hier in de VS zegt ‘slecht’, bedoel je soms ook goed. Nee, hackers die het slecht bedoelen staan meer bekend als crackers. Ik zie mijzelf eerder als ontwerper, iemand die handige, vernieuwende en soms revolutionaire dingen bedenkt. Maar een hacker? Het zou hetzelfde zijn als je de ingenieurs die airbags in de auto’s maken zou betitelen als hackers. Het komt uiteindelijk allemaal neer op het vergroten van de veiligheid en het verlagen van de kosten, het klassieke saaie ingenieurswerk.”

Uw werk vertoont veel overeenkomsten met dat van de bekende genenjager Craig Venter, is dat toeval?

“We hebben inderdaad dezelfde interesses, dezelfde doelen, maar wel totaalverschillende benaderingen. De overeenkomsten zijn echt heel opvallend. We werken allebei aan metagenomics, het ophelderen van menselijke genomen, oceaangenomics, grootschalige synthetische biologie en aan de ontwikkeling van nieuwe micro-organismen om schone energie te produceren. Wij in Harvard vinden nieuwe technologie uit, hij gebruikt het. Maar ik beschouw het niet als concurrentie, misschien omdat we zo verschillend te werk gaan. Het J. Craig Venter Institute en wij zijn de enige twee groepen in de wereld die werken aan de grootschalige DNA-synthese. Ik hoop dat het er snel meer zullen worden.”

Wat is het verschil in aanpak tussen u en Craig Venter?

“Zijn benadering is fundamenteel anders. Hij heeft het minigenoom van de Mycoplasmabacterie nagebouwd en probeert nu wat van dit genoom weg te halen of toe te voegen. Maar op deze manier kan met een klein foutje kan het al misgaan. Dat moet je voortdurend handmatig testen. Als je het genoom radicaal zou willen veranderen, zitten er waarschijnlijk duizenden fouten in, en zij moeten al die fouten opsporen voordat het werkt.

“Vergelijk het met het schrijven van een computerprogramma. Als je grote veranderingen aanbrengt, komen er honderden nieuwe bugs in het programma. Als je die een voor een moet repareren, dan kun je haast weer opnieuw beginnen. Daarom heeft het volgens mij geen zin de code regel voor regel te schrijven, zoals Venter doet. Daar is geen geen beginnen aan. Wat wij daarom doen is alles parallel veranderen. We maken we zoveel mogelijk varianten, waarna we de beste eruit kiezen. Het apparaat dat wij voor grootschalige DNA-manipulatie hebben ontwikkeld, de zogeheten MAGE, multiplex automated genome engineering, produceert van een bacterie vier miljard verschillende genoomvarianten in een dag.

“Het is een aspect van evolutie. We bouwen een miljard verschillende ontwerpen, om pas achteraf te bekijken welke de beste is. Parallel en automatisch vind je de beste oplossing veel sneller.”

Hoe slaagt u erin op zo veel borden tegelijk te schaken?

“Ik zie mijzelf graag als een cel die naar alle kanten lange uitlopers heeft. Ik ben zelf niet de expert, maar werk met mensen in het lab die dat wel zijn, of die zelf weer contacten hebben die dat zijn. Het netto effect is dat ik een bijna-expert ben. Technologieontwikkeling vraagt om integratie.

“Bij Harvard University werk ik bovendien in een geweldige omgeving. Het is hier erg makkelijk om te slagen. De doctoraalstudenten die ik hier krijg zijn allemaal erg goed. Ik hoef bijna nooit zelf te selecteren.”

Welke betekenis krijgt de synthetische biologie?

“Net als Venter denk ik dat het een belangrijke rol krijgt in de toekomstige energievoorziening. Aardolie en aardgas kunnen volledig vervangen worden door de schone productie van stoffen in cyanobacteriën met behulp van fotosynthese. Vergeet alternatieven als ethanol uit suikerriet of maïs of de productie van energie met algen. Cyanobacteriën zetten zonlicht tien tot vijftien keer efficiënter om in brandstoffen, die bovendien net als fossiele brandstoffen kunnen dienen als grondstof voor tal van materialen en geneesmiddelen. Bij brandstoffen gaat het vooral om de prijs. En biologie is ongelooflijk goedkoop!

“De mogelijkheden zijn haast oneindig. Je kunt met biologie halfgeleiders maken, eigenlijk vrijwel elk organisch en anorganisch molecuul is zo te maken. Bedenk je even: de beste computers komen uit de biologie. Het zijn de menselijke hersenen. Er is nu nog niet eens een plan om een biologische computer te maken. De schakelingen in een computer worden steeds kleiner en er komt een moment dat we met moleculaire componenten zullen gaan werken. Dat moet snel en goedkoop. De biologie gaat hier een grote kans krijgen.”