Wat als de bacterie wint

Geneeskunde Dodelijke bacteriën steken de kop op, maar op het zoeken naar antibiotica staat een rem. Artsen houden ze achter de hand voor de ergste gevallen. Zo leveren ze weinig op.

Berber Rouwé

Ze zitten overal en bijna niets houdt ze tegen: superbacteriën. De Duitse EHEC-bacterie bijvoorbeeld, de afgelopen weken in het nieuws vanwege een nierenverwoestende epidemie in Noord-Duitsland, produceert niet alleen een akelige gifstof maar is ook resistent tegen bijna alle antibiotica. Minder schadelijke, maar wel resistente ESBL-bacteriën zitten op bijna al het kippenvlees dat we kopen, op groente en in de darmen van naar schatting 7 procent van de Nederlanders. Reden genoeg om met man en macht te zoeken naar nieuwe antibiotica.

Niet dus. Er zijn wereldwijd maar een handvol grote farmaceutische bedrijven die onderzoek doen naar nieuwe antibiotica. Veel nieuws hebben die niet. Hoe komen we op tijd aan nieuwe antibiotica?

Pijnlijk maar waar: het antibiotica-onderzoek is zijn hoogtepunt al decennia voorbij. Tussen 1930 en 1970 vonden universitaire en industriële onderzoekers maar liefst twaalf antibiotica met een nieuw werkingsmechanisme. Echte blockbusters waren het. “Tussen 1970 en 2011 werden nog maar twee van zulke nieuwe antibiotica op de markt gebracht,” zegt David Payne, hoofd antibiotica-ontwikkeling bij farmaceutisch bedrijf GlaxoSmithKline.

Payne: “De pijplijnen van de farmaceutische industrie zijn zorgwekkend slecht gevuld. We kunnen niet garanderen dat er binnenkort een nieuwe klasse antibiotica op de markt komt. Hooguit komt er een variant van een bestaand middel.” Dat laatste gebeurt in feite al twintig jaar: variëren op oude thema’s. Maar ook die bron droogt op. Tussen 1992 en 2002 verschenen er nog 17, in de laatste vijf jaar maar twee.

Marc Bonten, arts en hoogleraar moleculaire epidemiologie van infectieziekten in het Universitair Medisch Centrum Utrecht: “Er is een breed gedragen verwachting dat er op korte termijn weinig nieuwe antibiotica bij zullen komen.” Herman Goossens, hoogleraar microbiologie bij de Universiteit van Antwerpen: “We gaan er maar beter van uit: binnen vijf jaar komt er niets.”

Ondertussen neemt het aantal infecties met antibiotica-resistente bacteriën al jaren toe. Bonten: “Veel bacteriën kunnen we nog maar met één of enkele middelen behandelen. Het is slechts een kwestie van tijd voordat bacteriën ook tegen deze laatste redmiddelen resistent worden.”

En bovendien: ook tegen nieuwe antibiotica zullen bacteriën weer resistent worden. Antibiotica zijn geen verzinsel van de mens, maar een product van bacteriën zelf. Ze maken die stoffen om andere bacteriesoorten op afstand te houden, zodat ze zelf kunnen groeien. Het ontwikkelen van resistentie hoort bij de evolutionaire strijd tussen bacteriesoorten.

“Bacteriën hebben 1 tot 2 miljard jaar voorsprong gehad om resistentiemechanismen te ontwikkelen tegen de meeste antibiotica die we nu hebben én in de toekomst zullen krijgen,” legt Robert Moellering uit, professor infectieziekten bij Harvard Medical School in Boston, USA. “Resistentiemechanismen tegen nieuwe antibiotica zijn waarschijnlijk al aanwezig in de natuur, vóór we het nieuwe middel gebruiken.”

Resistent

Bij het maken van varianten op bestaande klassen antibiotica verandert de farmaceutische industrie de molecuulstructuur van die antibiotica om een stof te vinden waar resistent geworden bacteriën wél gevoelig voor zijn. Maar volgens Goossens is de kans groot dat bacteriën binnen enkele jaren opnieuw resistent worden tegen zo’n variant. Bonten: “Het is een kortetermijnoplossing. Wat we écht nodig hebben, is een nieuwe klasse antibiotica. Iets dat op een andere manier ingrijpt op bacteriën dan de middelen die we al hebben.”

Die noodzaak wordt steeds groter. Bestaande resistente bacteriën nemen eigenschappen van andere soorten over, zodat er nieuwe superbacteriën ontstaan. Bonten wijst op de NDM-bacteriën in India. NDM staat voor New Delhi metallo-beta-lactamase, een enzym dat vele antibiotica afbreekt, waaronder carbapenems. Carbapenems zijn antibiotica die als laatste redmiddel worden ingezet bij resistente bacteriën, waaronder ESBL-bacteriën. Bonten: “NDM-bacteriën zijn zeer zeldzaam in Europa, maar in India en Pakistan zijn ze wijdverspreid in ziekenhuizen.” In India zijn ze zelfs in drinkwater te vinden, blijkt uit een klein, recent onderzoek (The Lancet Infectious Disease, 7 april). Bonten: “Als resistente bacteriën zo veel voorkomen in het milieu en de bevolking, is de kans groot dat ze andere resistente bacteriën tegenkomen en genen uitwisselen. ESBL-bacteriën bijvoorbeeld kunnen gemakkelijk NDM-genen overnemen.” Goossens: “Zodra resistentiegenen zich opstapelen en zulke superresistente bacteriën zich wijd verspreiden, hebben we een ramp.”

Verdienen

Waarom wordt er dan niet met man en macht naar antibiotica gezocht? Goossens: “Er valt weinig te verdienen aan antibiotica. Ze zijn absurd goedkoop, zeker in verhouding tot hoe levensreddend ze zijn, en ze worden maar kort geslikt. Bovendien houden artsen een nieuw antibioticum zo lang mogelijk in de kast, tot ze bacteriën tegen komen die écht met geen enkel ander middel te verhelpen zijn. Dan verkoopt een bedrijf niets en is het patent wellicht verlopen tegen de tijd dat het middel wél voor veel patiënten nodig is.”

Maar het gebrek aan nieuwe antibiotica heeft ook een wetenschappelijk-technische oorzaak. Goossens: “Veel grote farmaceutische bedrijven hebben 20 tot 30 jaar fiks geïnvesteerd in antibiotica-onderzoek, maar er kwam weinig uit. Daarom zijn veel bedrijven uit dit onderzoeksveld gestapt.” Moellering: “Het onderzoek wordt nu grotendeels gedaan in academische centra en kleine, specialistische farmaceutische bedrijven.” Maar daar ontbreekt het aan de middelen om antibiotica klaar te maken voor toepassing bij mensen.

Payne: “We zoeken vooral middelen om ernstige ziekenhuisinfecties te bestrijden. Dat zijn noodsituaties waarin de arts zo snel mogelijk alle risico’s gedekt wil hebben. Bij longontsteking bijvoorbeeld kan het om zeven verschillende bacteriën gaan. Die zijn genetisch en anatomisch erg divers. Ze hebben andere celmembranen, andere celwanden, andere manieren van overleven. Maar de arts weet niet meteen om welke bacterie het gaat. Hij wil een middel dat onmiddellijk tegen álles werkt. Zulke middelen zijn moeilijk te vinden.”

Payne: “Daarnaast moeten antibiotica in een erg hoge dosis gegeven worden. Je probeert organismen te stoppen die zich in een hoog tempo vermenigvuldigen. Dan moet je iets hebben dat krachtig werkt en diep doordringt in alle weefsels van het lichaam én in de bacteriën en dat tóch veilig is. Het is moeilijk om een middel te vinden dat alle bacteriën doodt, maar niet de cellen van de patiënt.”

Hoe ontdek je zo’n nieuw antibioticum? De klassieke methode is het screenen van héél veel natuurlijke stoffen, bijvoorbeeld stoffen geproduceerd door bacteriën en schimmels in de grond. Eefjan Breukink, biochemicus bij de Universiteit Utrecht: “Je steekt een schep in de aarde, kweekt bacteriën uit de modder op, laat ze groeien en kijkt of ze stoffen maken waar andere bacteriën dood van gaan. Dat is eindeloos gedaan en vroeger met veel succes.”

Inmiddels wordt naar antibiotica-producerende organismen gezocht op exotische locaties als de oceaanbodem of het oerwoud. Breukink: “Ook maken we bacteriën kunstmatig overgevoelig op een punt waarvan we weten dat veel natuurlijke antibiotica er op aangrijpen, bijvoorbeeld de aanmaak van vetzuren. Voeren we daarna opnieuw een screening met natuurlijke stoffen uit, dan vinden we ineens antibacteriële stoffen die normaal niet detecteerbaar zijn, bijvoorbeeld omdat ze in te kleine hoeveelheden aanwezig zijn om een gezonde bacterie te doden.” Moellering: “Vroeger lieten we net ontdekte bacteriën links liggen als ze niet wilden groeien in het laboratorium. Sinds kort kunnen we het DNA van zulke bacteriën kunstmatig aanzetten en er tóch bacteriedodende eiwitten uit krijgen. We hebben waarschijnlijk nog maar een fractie van de antibiotica-producerende organismen op aarde onderzocht.”

Giftig

Toch leverden deze methoden de laatste jaren maar een paar potentiële nieuwe antibiotica op. Payne: “Vaak blijkt een stof giftig voor het lichaam.” En vaak wordt wel ontdekt dát een stof bacteriën doodt, maar niet hóe de stof dat doet. Payne: “Dat geeft geheid problemen in de latere ontwikkeling van het antibioticum. Uiteindelijk gaan we er vaak niet mee verder.” Simpel gezegd: verder onderzoek is al te snel te ingewikkeld en kostbaar en dus te riskant.

In de jaren negentig kwam een tweede methode op om antibiotica te vinden: genoomanalyse. Dankzij nieuwe DNA-technieken konden alle genen van een bacterie snel en efficiënt worden uitgeplozen. Het idee was simpel: kijk welke genen essentieel zijn voor het overleven van de bacterie. Zoek uit welk eiwit zo’n gen maakt en wat dat eiwit doet. Zoek dan een stof die zo’n onmisbaar eiwit kan blokkeren. Daarvoor werd nóg een spiksplinternieuwe techniek gebruikt, high throughput screening (HTS). Eerst werden bibliotheken met synthetische stoffen aangelegd, met soms wel een miljoen stoffen, allemaal net een beetje anders. Met HTS konden duizenden van zulke stoffen tegelijkertijd worden uitgeprobeerd. Bonten: “Genoomanalyse en HTS waren de revolutie die ons ging redden.”

“Wij maakten als eersten bekend dat we er geen resultaten mee boekten,” zegt Payne. Dat was in januari 2007, in een artikel in Nature Reviews Drug Discovery. “Onmiddellijk kwamen andere bedrijven uit de kast, opgelucht: zij hadden ook geen succes. We hebben tussen 1995 en 2001 70 HTS campagnes gedaan. Die kostten 700 duizend euro per stuk. Bij slechts vijf van die campagnes vonden we een lead, een héél vroeg beginnetje voor de ontwikkeling van een antibioticum. Er zijn geen bruikbare antibiotica uit voort gekomen. Sindsdien doen we geen routinematig, grootschalig HTS-onderzoek meer.”

Inmiddels is ook duidelijk dat het vinden van eiwitten die onmisbaar zijn voor een bacterie de makkelijkste stap is. “Het opsporen van een stof die daadwerkelijk aangrijpt op zo’n punt en het eiwit goed blokkeert, dát is moeilijk.” Zegt Payne. “Het liefst ontdek je eerst hoe het essentiële eiwit er in drie dimensies uit ziet. Daarna modelleer je met de computer een stof die dat eiwit zou kunnen remmen. Vervolgens maak je zo’n stof en pas je hem chemisch eindeloos aan tot je er een hebt die goed werkt.” Breukink: “Maar vaak lukt het niet om de 3D-structuur van een eiwit op te helderen. Bij eiwitten die in de celmembraan verankerd zitten is het bijvoorbeeld notoir moeilijk om de structuur te bepalen. Zonder 3D-structuur zit er maar één ding op: het screenen met een bibliotheek van synthetische stoffen. Dat is met hagel schieten en hopen dat je wat raakt.”

Is er een remmend molecuul gevonden, dan volgt maximaal 5 jaar optimalisatie van de stof. Payne: “De stof moet jouw éne eiwit goed remmen en alle andere eiwitten juist met rust laten. We moeten een stof duizenden keren chemisch aanpassen voor we de juiste variant hebben. In de helft van de gevallen lukt het helemaal niet en valt het antibioticum af.”

Na de optimalisatie wordt de stof uitgeprobeerd bij dieren en mensen. Dat duurt 6 tot 7 jaar en meer dan 90 procent van de kandidaatantibiotica valt af. Payne: “In totaal zouden we ruim 2000 HTS-campagnes moeten doen, 36 middelen uitproberen bij mensen, 12 tot 15 jaar onderzoek doen en zo’n 570 miljoen euro investeren om één antibioticum met een nieuw werkingsmechanisme te ontwikkelen. Dat is duidelijk geen verantwoorde aanpak. Ter vergelijking: bij andere soorten geneesmiddelen, hoeven we gemiddeld maar 24 HTS-campagnes te doen en 9 middelen uit te proberen bij mensen.”

Payne: “Een antibioticum met een nieuw aangrijpingspunt ontwikkelen lijkt mooi, maar in de praktijk kom je voor enorme verrassingen en problemen te staan. Dus spreiden we onze kansen. We kijken opnieuw naar de klassieke aangrijpingspunten voor antibiotica. Dat waren de DNA-synthese van de bacterie, de opbouw van de celwand en celmembraan en de aanmaak van eiwitten. We proberen bijvoorbeeld DNA-synthese te blokkeren op een heel andere manier dan voorheen.”

Het lage rendement van onderzoek naar antibiotica in vergelijking met geneesmiddelen tegen bijvoorbeeld kanker, heeft een financiële discussie losgemaakt. Moet antibiotica-ontwikkeling lonend worden gemaakt voor de farmaceutische industrie, bijvoorbeeld door het verlengen van de periode van patent of het versoepelen van goedkeuringsregels? Moellering: “Ik pleit eerder voor veel meer overheidsgeld naar basaal onderzoek aan universiteiten.” Breukink: “Universiteiten hebben hetzelfde probleem als farmaceutische bedrijven: de meeste potentiële antibiotica vallen af tijdens vervolgonderzoek. Door veel extra onderzoekscapaciteit te genereren, vergroot je sterk de kans op een nieuw antibioticum over 10 tot 15 jaar.”

Gebaande wegen

Loont het misschien om de gebaande wegen van het antibiotica-onderzoek te verlaten?

Canadese onderzoekers kwamen onlangs met een nieuw idee (Nature Chemical Biology, 24 april, advanced online publication). Onderzoeker Eric Brown: “We combineren reguliere antibiotica met bestaande geneesmiddelen die niet bacteriedodend zijn. Deze methode is goedkoper en naar schatting twee keer sneller dan het ontwikkelen van een heel nieuw antibioticum, omdat we de veiligheid en werking van de gebruikte middelen niet meer uit hoeven te zoeken.” De onderzoekers combineerden een bestaand antibioticum, minocycline, met 1057 bestaande geneesmiddelen. Ze vonden 69 combinaties die beter werkten dan het antibioticum in zijn eentje, ook bij resistente bacteriën. Voorbeelden waren combinaties met middelen tegen kanker, de ziekte van Parkinson of alcoholverslaving. De onderzoekers probeerden één combinatie, minocycline en het anti-diaree middel loperamide, uit bij muizen met een darminfectie. Helaas bleek de loperamide wel door te dringen in de darmen, maar niet in de rest van het muizenlichaam. Bacteriën in bijvoorbeeld de milt bleven gewoon leven. Brown: “De farmacologische eigenschappen van twee middelen zijn altijd anders. Toch moet je ze allebei tegelijkertijd in dezelfde dosering op dezelfde plek in het lichaam zien te krijgen. Dat is het grootste probleem van deze methode.”

Een andere oplossing kan zijn om af te stappen van het idee dat één antibioticum moet werken tegen alle bacteriesoorten waarmee een patiënt met bijvoorbeeld longontsteking geïnfecteerd zou kunnen zijn. Goossens: “Er zijn bedrijven die bewust combinaties van diagnostiek en therapie ontwikkelen. Ze maken een moleculaire chip waarmee supersnel wordt vastgesteld met exact welke bacterie een patiënt besmet is. En ze maken bijbehorende antibiotica die maar één of enkele bacteriesoorten doden. Het zal zeker enkele jaren voor de eerste chip op de markt komt.”

Het bestrijden van bacteriën met bacteriofagen (zie kader) past in die aanpak. Bonten: “Zo’n aanpak blijft riskant. Een IC-patiënt kan bijvoorbeeld met meerdere bacteriesoorten besmet zijn. Je wilt niet mis schieten.”