Goed cholesterol slecht cholesterol

Cholesterol kan veilig worden afgevoerd door HDL, maar dat betekent niet dat veel HDL altijd maar goed is. Wim Köhler

Het ‘goede’ cholesterol HDL, waarvoor al dertig jaar geldt dat het beschermt tegen hart- en vaatziekten, is toch niet altijd goed voor de mens. Er is, ondanks miljardeninvesteringen, in elk geval nog geen pil op de markt die het HDL verhoogt en de kans op een hartziekte verkleint. En deze week kieperde een beroemd tijdschrift als The New England Journal of Medicine in een commentaar de hoog-HDL-is-goed-voor-U-hypothese overboord. Dat commentaar verscheen samen met twee publicaties over de werking van HDL die nieuwe twijfel over de hypothese zaaiden. Een was er van een Amsterdams-Leidse onderzoeksgroep.

HDL (high density lipoprotein) is de tegenhanger van LDL (low density lipoprotein). LDL speelt een slechte rol in het cholesterolverhaal. Bij de bepaling van het cholesterolgehalte in het bloed worden de concentraties cholesterol in LDL en HDL apart gemeten.

Cholesterol is bekend als een levensgevaarlijk molecuul, maar het is alleen een sluipmoordenaar als er te veel van in het lichaam komt. In de juiste dosering is cholesterol – een ‘vettig’ molecuul – nuttig voor het lichaam. Onze stofwisseling gebruikt het voor de celbouw en voor de synthese van belangrijke hormonen en andere onmisbare moleculen.

MEDICIJNEN

Hoe meer vet en cholesterol een mens eet, hoe meer LDL er in de bloedbaan komt, hoe meer cholesterol er in plekken met beginnende aderverkalking wordt afgegeven, hoe sneller die zich ontwikkelt (zie kader aderverkalking). Vaststaat dat cholesterolverlagende medicijnen (statinen, geslikt door bijna 1,5 miljoen Nederlanders) de kans op een hartziekte en de hartdood verlagen. Die statinen verlagen het LDL. En statinen redden levens en zijn voor vrijwel iedereen veilig. Cholesterolonderzoeker Theo van Berkel van het Leiden/Amsterdam Center for Drug Research, en mede-auteur van de Nederlandse NEJM-publicatie: “Met de statinen hebben we ontzettend geluk gehad.”

Alleen: door de statinen daalt het risico op hartziekte en sterfte met maximaal een derde. Hartziekten zijn ook in het statinentijdperk een belangrijke doodsoorzaak gebleven, ook al staat kanker sinds een paar jaar bovenaan.

“Er is dus nog veel ruimte om andere medicijnen te ontwikkelen”, zegt Jan Albert Kuivenhoven van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam, ook mede-auteur van de net verschenen studie.

Onderzoekers bij universiteiten en industrie waren de afgelopen decennia druk naar op zoek naar nieuwe cholesterolmedicijnen. De blik was veelal gericht op HDL. Tot nu toe zonder succes. “Er zijn nog steeds veel industrieën mee bezig”, zegt Kuivenhoven. Hij noemt twee onderzoeken, waar duizenden patiënten aan meedoen. De eerste resultaten komen over ongeveer een jaar.

HDL kan een teveel aan cholesterol nog afvoeren. HDL doet (ongeveer) het tegenovergestelde van LDL. Het pikt cholesterol op uit de vaatwand en vervoert het naar de lever. Die werkt het via de galblaas naar de darm, zodat het het lichaam uit kan. HDL en LDL zijn allebei eiwit-vetcomplexen, het zijn bolletjes die met het bloed mee stromen en onderweg cholesterol afgeven of opnemen.

VRACHTWAGEN

“Vergelijk HDL met een vrachtwagen die afval afvoert”, zegt Theo van Berkel. “Als het laden niet lukt, als de vrachtwagen te langzaam rijdt, of als het lossen steeds mislukt, dan kun je veel vrachtwagens op de weg hebben en toch weinig vervoeren.” Hij zegt: er kan veel HDL in het bloed zitten, maar als die deeltjes niet goed werken, dan daalt je kans op een hartziekte niet. Het kan zelfs gebeuren dat een regelsysteem in het lichaam ervoor zorgt dat er steeds méér HDL komt, om het gebrek op te heffen. Achteraf gezien is het heel logisch dat de hoog-HDL-is-goed-voor-U-hypothese onhoudbaar was.

Het is in de geneeskunde vaker gebeurd dat op grond van een epidemiologisch verband een medicinale therapie werd bedacht die op een fiasco uitliep. Mensen met een verhoogd homocysteïnegehalte in het bloed krijgen meer hartaanvallen en hebben een grotere kans dement te worden. Maar het verlagen van homocysteïne (met foliumzuur en vitamine B6 en B12) verbeterde niks. Vrouwen na de overgang maken minder hormonen en krijgen last van hartziekten. Maar het slikken van hormonen verandert daar niets aan en verhoogt de kans op kanker. Bij LDL ging het wel goed: verlagen helpt meteen. De pogingen om HDL te verhogen waren minder succesvol.

De commentator in de NEJM kwam afgelopen donderdag zelfs met een alternatief voor de hoog-HDL-is-goed-voor-U-hypothese’ op de proppen. Het gaat niet om de hoogte van het HDL-gehalte in het bloed, zegt die nieuwe hypothese, maar om de werking van HDL. De snelheid waarmee HDL uit een dichtslibbende vaatwand cholesterol opneemt, bepaalt waarschijnlijk beter je kans op een hartziekte. Hoe beter HDL het cholesterol opneemt en naar de lever afvoert, hoe kleiner het hartziekteriscio is.

De twijfel over de oude hypothese bestond al langer. Kuivenhovens promovendus Menno Vergeer (eerste auteur van het Nederlandse NEJM-artikel) publiceerde vorig jaar een review met de onontkoombare conclusie dat de epidemiologie weliswaar rotsvast heeft aangetoond dat mensen met een hoog HDL-gehalte gemiddeld minder vaak hartziekten hebben, maar dat het harde bewijs voor een verklarend moleculair mechanisme ontbreekt. Het kan heel goed zo zijn dat iets anders (vet eten, suikerziekte, overgewicht, lichamelijke inactiviteit, stress) het HDL verlaagt en de kans op een hartziekte verhoogt (Journal of Lipid Research, 5 april 2010).

“We hebben ontzettend veel moeite gehad om dat review gepubliceerd te krijgen,” zegt Kuivenhoven. “In feite zijn we flink tegengewerkt. De reviewers bleven maar bezwaren maken. Wij antwoordden dan: als er iets is in de wetenschappelijke literatuur dat we hebben gemist, stuur het ons en we zullen het verwerken. Maar dan bleef het stil.”

Het laat zien, legt Kuivenhoven uit, hoe diep het geloof in de hoog-HDL-hypothese was. En hoe groot de belangen waren: “Ons onderzoeksgebied – cholesterol, vetstofwisseling en hart- en vaatziekten – wordt nou eenmaal gedreven door het succes of het falen van medicijnen. Als een medicijn succes lijkt te hebben, komt er een stroom industriegeld los. Het is moeilijk om geld te krijgen voor onderzoek naar werking van een medicijn dat heeft gefaald, hoewel dat voor het onderzoek naar de ingewikkelde cholesterolstofwisseling net zo interessant kan zijn.”

BLOCKBUSTER

De belangen rond nieuwe HDL-medicijnen kwamen eind 2006 groot in de publiciteit toen farmaceutisch fabrikant Pfizer in één nacht 21 miljard dollar minder waard werd op de beurs. Dat was direct nadat het bedrijf stopte met de introductie van de HDL-verhoger torcetrapib. Torcetrapib had de nieuwe blockbuster van het bedrijf moeten worden met een jaarlijkse miljardenomzet, maar onder de proefpersonen die torcetrapib slikten gingen meer mensen dood, ondanks hun flink hogere HDL-gehalte, dan onder de mensen die een neppil kregen (zie kader ‘Op zoek naar een pil die HDL verhoogt’).

Kuivenhoven: “Iedereen dacht dat het verhogen van HDL net zo makkelijk is, en net zo goed, als het verlagen van LDL. Veel mensen die dat volhouden onderschatten volkomen de complexiteit van de HDL-stofwisseling.”

De HDL-stofwisseling is razend ingewikkeld en nog lang niet in detail bekend. De HDL-bolletjes moeten ontstaan. Er moeten de juiste eiwitten in de bolletjes worden opgenomen. Die eiwitten moeten aan cellen binden en stoffen opnemen. HDL moet cholesterol bewerken voor het mee kan worden genomen. Er zijn dus veel onderdelen en functies van HDL waar wat mis mee kan zijn. Het doet vermoeden dat het risico op hartziekten niet eenvoudigweg te bepalen is met de cholesterol-efflux, de snelheid waarmee HDL cholesterol uit de schuimcellen opneemt. Dat opperden Amerikaanse onderzoekers deze week in hetzelfde nummer van de NEJM.

ZEKERHEID

Kuivenhoven, die in een consortium van zes onderzoeksgroepen werkt aan HDL-testen: “Ik geloof eerlijk gezegd niet in de waarde van de effluxtest. Maar de ‘cholesterolwereld’ zat natuurlijk wel op zo’n nieuwe zekerheid te wachten. De Amerikaanse collega’s die het verband tussen efflux en hartziekte nu in de NEJM publiceren, laten ook echt wel iets zien, maar het probleem is dat er veel manieren zijn om die efflux te meten. Niemand kan hun methode goed reproduceren en hun test is inmiddels in een bedrijfje ondergebracht.”

In de Nederlandse publicatie in de NEJM, met Jan Albert Kuivenhoven en Miranda van Eck (uit de onderzoeksgroep van Van Berkel) als onderzoeksleiders, is die verminderde afgifte van cholesterol uit de vaatwand ook wel gemeten, bij mensen met een hoog HDL-gehalte. En de mensen die ze onderzochten waren niet tegen aderverkalking beschermd, ondanks hun hoge HDL. Maar de Amsterdams-Leidse onderzoekscombinatie ziet de verminderde efflux niet als de belangrijkste oorzaak.

De Amsterdammers vonden een genmutatie die het HDL verhoogt, maar de kans op hartziekten niet verlaagt. De Leidse onderzoekers keken naar de precieze moleculaire gevolgen van de genmutatie in muizen. Het gaat om een mutatie in het gen SR-BI. Dat is één van drie receptoren op de buitenkant van cellen die ervoor zorgen dat cholesterol uit de vaatwand kan oppikken. Het is bovendien de enige receptor waardoor HDL zijn cholesterol in de lever kan ‘lossen’.

De genmutatie is uiterst zeldzaam. Voor zover nu bekend komt de mutatie alleen voor bij negentien mensen binnen een grote familie op het Zuid-Hollandse eiland Goeree-Overflakkee. In totaal lieten 124 mensen uit die familie zich onderzoeken op die mutatie, en op ziekten. De mutatie zorgt in ieder geval voor een 30 procent verhoogd HDL-gehalte.

De negentien mensen met de genmutatie waren allemaal heterozygoot. Dat betekent dat ze naast het gen met de mutatie die HDL verhoogt ook een ‘neutraal’ gen voor SR-BI hadden.

Menno Vergeer: “Die mensen hebben beslist geen echte ziekte. Het enige wat we zien zijn lichte bijnierstoornissen en verminderde activiteit van de bloedplaatjes.”

WESTERS DIEET

De Leidse onderzoeksgroep had eerder aangetoond dat muizen waarbij door een genetische ingreep beide genen waren gemuteerd, een hoog HDL-gehalte kregen dat hen niet beschermde niet tegen hart- en vaatziekten. Binnen twaalf weken nadat de dieren een ‘westers dieet’ kregen, hadden ze al forse aderverkalking.

De invloed van HDL op de bijnierfunctie die de Amsterdamse groep bij de familie met de genmutatie vond is betrekkelijk nieuw. Miranda van Eck: “Die werking op de bijnier is sinds een jaar of drie bekend uit ons dieronderzoek.” De vondst staat in het brandpunt van de belangstelling van de HDL-onderzoekers, omdat hij zou kunnen verklaren waarom medicijnen zoals torcetrapib niet goed tegen hartziekten beschermen. Zowel in Amsterdam als Leiden wordt, met subsidie van de Hartstichting, de reactie van de bijnier op het HDL-metabolisme nu verder onderzocht.

Een directe invloed van HDL op de bijnier kan betekenen dat HDL-verhogende medicijnen ook bloeddruk verhogen, de reactie op ontstekingen verminderen en zelfs stress kunnen beïnvloeden. Omgekeerd heeft stress ook invloed op het HDL-gehalte. Mensen met een lage sociaal-economische status hebben een gemiddeld een lager HDL-gehalte. Dat geldt ook voor bavianen die laag in de rangorde staan, schrijft Vergeer in zijn review. Om te laten zien dat zoiets een kwestie van stress kan zijn, en bijvoorbeeld niet van een ongezonde leefstijl. Dat is een extra aanwijzing dat er een – voor de medicijnontwikkeling complicerende – link is tussen HDL-mechanisme en de bijnierfunctie.