Crucell krijgt vleugels door vaccins

Het succes van biotechnologiebedrijf Crucell is een typisch geval van trial and error. Onder de vleugels van de Amerikaanse farmareus Johnson & Johnson rekent het Leidse bedrijf op nieuwe kansen.

Leiden, 03-11-2010. Sfeerbeelden van laboratoria van Crucell. Foto Leo van Velzen NrcHb.

Opportunisme, inzicht en geluk. Daarmee groeide de Leidse onderneming Crucell uit tot het succesvolste biotechnologiebedrijf van Nederland. Crucell maakt winst (23,9 miljoen in 2009), in tegenstelling tot veel sectorgenoten.

Nu wil de Amerikaanse farmareus Johnson & Johnson (J&J) Crucell overnemen, nadat het een jaar geleden al een minderheidsbelang in het bedrijf verwierf. J&J heeft er 1,75 miljard euro voor over.

Crucell (wereldwijd 1.300 werknemers) verwijst naar ‘cruciale cellen’. Het zijn de zogenoemde PER.C6-cellen – menselijke cellen, die door de toevoeging van een stukje DNA uit een virus onsterfelijk zijn gemaakt. Grondlegger Dinko Valerio ontwikkelde ze begin jaren negentig samen met de Universiteit Leiden.

De cruciale cellen kunnen eindeloos blijven delen. Crucell gebruikt ze als kleine fabriekjes van biologische geneesmiddelen. Er kunnen grote hoeveelheden vaccins en medische eiwitten mee worden gemaakt – een potentiële goudmijn, want universele productieplatforms op basis van menselijke cellen zijn er niet veel.

Dat is ook in de grote farmaceutische industrie niet onopgemerkt gebleven. Begin 2009 onderhandelde het Amerikaanse Wyeth over een overname van Crucell. Maar die besprekingen liepen dood toen Wyeth zelf werd overgenomen door branchegenoot Pfizer. Nu bonst J&J op de deur.

Gaat er nu, na Organon en Solvay, opnieuw een biomedisch onderzoeksbedrijf op de schop? „We gaan niet weg!”, reageert bestuurvoorzitter Ronald Brus fel. „Ik denk dat de mogelijkheden van Crucell onder de vlag van J&J veel groter zijn. De risico’s zijn bij een grote farmaceut veel minder groot. We zijn nu wel heel erg afhankelijk van één product en daar mag dan ook niets fout gaan.”

Dat er makkelijk iets fout kan gaan bleek eind vorige maand toen er een besmetting optrad in het belangrijkste product van Crucell het kindervaccin Quinvaxem. Schade: 22,8 miljoen euro.

Ton Logtenberg, mede-oprichter en oud-onderzoeksdirecteur van Crucell, bevestigt dat er „grote risico’s” kleven aan een zelfstandig Crucell. „Niet zelden falen producten in het laatste stadium van het klinisch onderzoek. De financiële gevolgen voor het kleine Crucell zijn heel groot, maar een groot concern als J&J kan dat makkelijk opvangen.”

Biotechbedrijven breken zelden op eigen kracht door, zegt Logtenberg. De Amerikaanse bedrijven Genentech en Amgen is het gelukt, met respectievelijk de eerste antistof tegen borstkanker en het bloedhormoon EPO (van belang bij niertransplantaties). „Beide hadden een echte kaskraker in handen met omzetten van vele miljarden dollars per jaar. Maar zo’n blockbuster kun je niet afdwingen.”

Met de aankoop van Crucell hoopt J&J zich in één klap een positie te verwerven op de vaccinmarkt, waarop het nog niet actief is. Hun aanbod is fraaier dan dat van Wyeth destijds, zegt Brus. „Binnen Wyeth waren wij niet uniek omdat zij zelf ook al een vaccin hadden. Wij zouden het Europese hoofdkwartier worden.”

J&J heeft de naam dat het bedrijven die het overneemt laat voortbestaan als zelfstandig expertisecentrum. Crucell groeit dan uit tot de vaccinpoot van het concern.

Crucell begon zeventien jaar geleden onder de naam IntroGene gentherapie te ontwikkelen. Doel was met behulp van virussen stukjes DNA in de cellen van patiënten te brengen om hen te genezen.

Oprichters Dinko Valerio, Dick van Bekkum en Bob Löwenberg hadden drie toepassingen bedacht, tegen hersentumoren, tegen een stofwisselingsziekte en tegen bijwerkingen van chemotherapie. Maar de eerste proeven met patiënten mislukten, er kwam te weinig DNA in hun cellen voor een genezend effect. „Een diepe teleurstelling”, zegt Valerio.

Valerio realiseerde zich dat er voor een echt commercieel product een betrouwbaar productieplatform nodig was. Daarom begon hij vanaf nul, en maakte samen met de Universiteit Leiden een nieuwe cellijn. „Vooropgezet was dat we deze cellijn zouden gebruiken in farmaceutische toepassingen. Toen dachten we alleen nog maar aan gentherapie.”

Om inkomsten te genereren verkocht IntroGene licenties op de PER.C6 aan andere firma’s, waaronder Merck. Tot zijn verbazing merkte IntroGene dat Merck de cellen niet gebruikte voor gentherapie, maar als alternatieve route om vaccin te maken. „Toen ging er een lampje branden: Dat moeten wij ook kunnen!”, zegt Valerio.

Ondertussen verliep het onderzoek naar gentherapie moeizaam. Bovendien verkruimelde het draagvlak voor gentherapie in hoog tempo, zeker nadat in de VS een 18-jarige jongen overleed tijdens een experiment.

Tijdens een buitenlandse trip, aan de Côte d’Azur, keken de Crucell-directeuren elkaar diep in de ogen. Valerio: „We zeiden tegen elkaar: En nou eerlijk, wat is nu werkelijk de kans dat gentherapie gaat werken? We kwamen al snel tot de conclusie dat het een hoog afbreukrisico had. En vaccins? Niemand twijfelde: Dat werkt wel!”

Binnen IntroGene was geen kennis op dat gebied, maar desondanks gooide het management het roer radicaal om. „We wilden een groot biotechbedrijf worden, en of dat nu gebaseerd was op therapie A, B of C, dat maakte ons niet uit. We hebben er nog een maand of twee op gekauwd, en toen doorgevoerd.” Dat was in 1998.

Een jaar later dook IntroGene ook op griep. „Iedereen verklaarde ons voor gek”, vertelt Valerio. „Op dat moment was griep absoluut geen belangrijke ziekte”, zegt Brus. Het was nog ver voor de paniek over vogelgriep en Mexicaanse griep. Vaccinmakers hadden bovendien voortdurend problemen met de productie van griepvaccins. Brus: „Het was een business waar je niet in wilde zitten.”

Maar het griepvirus bleek „als een gek” te groeien op PER.C6. „We hebben de resultaten van deze proef aan Merck laten zien, immers een ervaren producent van griepvaccins. Aan hun reactie merkten we dat het duidelijk een schot in de roos was”, zegt Brus.

De investeerders van het eerste uur stuurden aan op een beursgang, maar IntroGene bleek te klein voor een kansrijke introductie. Juist op dat kwam moment Crucell in contact met Ton Logtenberg van het Utrechtse biotechbedrijf U-BiSys. Hij zag in PER.C6 het ideale productieplatform voor de therapeutische antistoffen tegen kanker die zijn bedrijf maakte.

U-BiSys had echter geen geld voor een licentie. Eén en één is twee, dacht Valerio toen. De expertise van U-BiSys op het gebied van antilichamen sloot perfect aan op de vaccinproductie die bij IntroGene „in de grondverf” stond.

Op dat moment waren antilichamen hot, een veelbelovende nieuwe categorie medicijnen. Valerio: „Bankiers van Goldman Sachs, die eerst lauw reageerden op een beursgang van IntroGene, werden heel enthousiast toen zij hoorden van de koppeling met antilichamen.”

In oktober 2000 ging het gecombineerde bedrijf onder de nieuwe naam Crucell naar de beurs. De introductie was uiterst succesvol: er werd bijna 200 miljoen euro opgehaald bij beleggers.

Het was op het nippertje. Vlak erna barstte de technologiezeepbel en kon niemand meer geld krijgen. Crucell werd er niet direct door geraakt, want het kon jaren vooruit met het opgehaalde geld.

Toch kreeg Crucell wel last van de omslag in het beurssentiment. „In de VS was onze koers gezakt van 14,40 dollar tot onder de 2 dollar”, vertelt Brus. „We hadden meer geld in kas dan de onderneming waard was op de beurs. Er duiken dan allerlei lieden op die je zogenaamd willen helpen. Die gaven niets om het bedrijf, die waren alleen uit op het geld.”

Crucells redding kwam van de notering aan Nasdaq. Brus: „In Amerika keerde het sentiment sneller dan in Europa. Daardoor was er in 2003 al heel snel meer belangstelling voor ons aandeel en dat heeft geholpen om op de beurs weer snel iets te kunnen ophalen. Zo kwamen we sneller uit het sukkelsteegje dan anderen in Europa, en dat gaf ons een voorsprong.”

Crucell was nooit zo interessant geweest voor overname door een grote farmaceut als Ronald Brus in 2004 niet een „meesterzet” had gedaan door het Zwitserse vaccinbedrijf Berna Biotech te kopen. Berna’s kindervaccin Quinvaxem ontpopte zich de laatste jaren tot dé winstmotor van Crucell.

Volgens Valerio begon Brus al kort nadat Crucell in 2000 op de beurs was geïntroduceerd, gesprekken met Goldman Sachs om acquisities te doen. „Hij had Berna eigenlijk al vanaf de beursgang op het oog. ‘Hoe haal je het in je hoofd’, was de honende reactie van de bankiers.”

Vijf jaar later zou het wel lukken. Voorzitter Piet Strijkert van de Raad van Commissarissen reisde eind 2005 samen met Brus naar Zwitserland. De banken waren al afgehaakt toen ze hoorden dat ook farmagigant Novartis een bod op Berna wilde uitbrengen. „We zouden tegen een muur van geld oplopen en geen enkele kans maken met ons bod in aandelen”, herinnert Strijkert zich.

Maar het liep anders. „Personeel en commissarissen van Berna bleken geheel op onze hand. Novartis was er alleen maar op uit een concurrent uit de markt te halen, wij wilden verder met Berna.”

Novartis zat bovendien klem omdat het tegelijkertijd in de VS een strijd met aandeelhouders voerde over de overname van het veel grotere Chiron. Als het Berna zou kopen, bestond de kans dat de prijs voor Chiron een stuk hoger zou uitvallen. Uiteindelijk haakte Novartis af en konden Brus en Strijkert de deal rondmaken.

„Het is ongelooflijk lekker als het uiteindelijk lukt”, zegt Strijkert. „Er blijkt maar weer eens uit, dat je niet te vlug moet opgeven.”

„Voor het eerst waren we een echt companietje”, zegt Brus. Nu had Crucell inkomsten van vaccins die al op de markt waren en kon het bedrijf investeren in eigen onderzoek.

Snel deed Crucell nog een paar overnames. „Als wij die dingen niet gedaan hadden, dan hadden we hier niet meer gezeten”, zegt Brus. „We konden beter onze eigen broek ophouden. Dankzij die onafhankelijkheid konden we betere contracten afdwingen.”