Therapievoorspellingsfraude

Dokters zijn knappe toekomstvoorspellers. Over 7 maanden krijgt u een kind; uw bloeddruk gaat dalen, mits u die plaspil slikt; uw ademnood neemt toe als u blijft roken. Wat dokters weten te voorspellen over de toekomst van ons lijf, daar kan geen waarzegger tegenop. Des te vreemder is het dat oncologen nog steeds niet in staat zijn om te voorspellen of een tumor zal reageren op anti-kankermiddelen, althans de meeste middelen.

Voor de patiënt is dat ongelukkig en voor de dokters frustrerend. Denk aan de vrouwen die voor uitgezaaide borstkanker worden behandeld met Taxol (paclitaxel). Dat middel remt de celdeling van kankercellen, maar ook van normale cellen. Het heeft dus nogal wat bijwerkingen. Die zijn acceptabel, zolang de tumor slinkt. Bij een deel van de patiënten gebeurt dat ook, maar bij andere patiënten is de tumor van meet af aan resistent. Zij hebben wel de bijverschijnselen, maar geen baat van de Taxol. Dat ongelukkige resultaat zou een dokter de patiënte willen besparen. Veel kankeronderzoek richt zich daarom op tumorkenmerken die kunnen voorspellen of de tumor gaat reageren op Taxol of andere chemotherapeutica, voordat de patiënt met Taxol wordt behandeld. Predictieve markers heten zulke tumorresponsvoorspellers.

Lang dwaalden de speurders naar predictieve markers in doodlopende straten, totdat de groep van Nevins in 2006 succes rapporteerde. Nevins en zijn Indiase ster-medewerker Anil Potti bepaalden in tumormonsters welke genen aan of uit stonden. Uit die genexpressieprofielen konden zij afleiden of de tumor zou gaan reageren op Taxol. De voorspellingen waren nog niet perfect, maar het begin was er. Het artikel van Potti, Nevins en medewerkers in Nature Medicine kwam op de lijst van de tien belangrijkste genetische artikelen van 2006. Andere Potti-artikelen in toptijdschriften volgden in rap tempo. Anil Potti had een goudader aangeboord. Opnieuw hadden de DNA chips, waarmee je de activiteit van een groot aantal genen in één klap kan meten, hun waarde bewezen.

Lang zou de goudader van Potti niet blijven blinken. Medische oncologen die de nieuwe predictoren wilden gaan gebruiken, konden Potti’s resultaten niet herhalen en al gauw bleek dat Potti nogal slordig met zijn gegevens was omgesprongen. DNA chips leveren gigantisch veel gegevens en als je daar niet heel star en systematisch mee omgaat, wordt het een zooitje. Twee Texaanse bio-informatici, Baggerly en Coombes, rekenden alles na en vonden fouten. Erger was dat Potti zijn methoden niet goed had beschreven, zodat Baggerly en Coombes 1500 uur “forensische bio-informatica” nodig hadden om te reconstrueren wat Potti precies had uitgespookt. Na 3 jaar kwam de conclusie: de gegevens van Potti zitten niet alleen vol fouten, zijn aanpak deugt niet. Zo zijn geen klinisch bruikbare predictoren te maken.

Inmiddels waren er in Duke University, waar Potti en Nevins werken, klinische studies van start gegaan, waarin de Potti-predictoren werden gebruikt om de meest geschikte chemotherapie voor patiënten te bepalen. Die trials werden opgeschort en Duke University stelde een onderzoekscommissie in om het werk van Potti en Nevins door te lichten. Drie maanden later kon Duke triomfantelijk melden dat er niets aan de hand was: paar foutjes, toegegeven, maar de Potti-aanpak deugt en de trials werden hervat. Pottenkijkers werden geweerd. Het rapport en zelfs de samenstelling van de commissie bleef geheim. De pietlutten met hun maniakale jacht op foutjes leken afgeserveerd.

Duke University had echter niet gerekend op de vasthoudendheid van journalist Paul Goldberg, die in zijn eentje een maandelijks kankernieuwsblad vol schrijft, The Cancer Letter. Goldberg heeft een neus voor sappig nieuws en van meet af aan had hij zich op de Potti- controverse gestort. Terecht vermoedde Goldberg dat Duke University het geheime rapport naar de National Institute of Health (NIH) had gestuurd. De NIH is een overheidsinstituut dat onder de Freedom of Information Act valt. Met die wet in de hand wist Greenberg het commissierapport in handen te krijgen, weliswaar in gekuiste vorm, maar ook gekuist bleek duidelijk dat de commissie zich minder positief over de Potti-predictoren had uitgelaten dan Duke University in haar triomfantelijke persberichten had toegegeven.

Nu dreigde het deksel van de doofpot te gaan. Met de volgende actie van Paul Goldberg werd het deksel er afgeslagen. Opnieuw was het simpele onderzoeksjournalistiek die de waarheid bloot legde. Argwanend geworden door de fantasierijkheid van Potti ploos Goldberg Potti’s cv na. Dat bleek vol verzonnen heldendaden. Zo claimde Potti het prestigieuze Rhodes fellowship te hebben gekregen, maar bij de Rhodes Foundation wist men van niets. In de wetenschap is cv-fraude echte fraude. Nu sloeg de vlam in de pan. Duke University schorste Potti en zette zijn klinische studies stop. In luttele dagen bereikte het Potti-schandaal zelfs de New York Times.

Hoe kan dit, is een voor de hand liggende vraag. Hoe kan een topuniversiteit als Duke zulke fouten maken? Ik heb het dan niet over de afdeling personeelszaken die niet de moeite heeft genomen om het cv van professor Potti even te controleren. Ik doe dat zelf ook niet. Normale onderzoekers verzinnen geen fellowships. Alleen een uiterst arrogante, realiteitsgestoorde oplichter denkt daar mee weg te komen. Wat ik verbazingwekkend vind, is dat de alarmbellen in Duke University niet eerder zijn afgegaan. Anil Potti slaagde in het vinden van predictieve markers waar niemand nog enig succes had geboekt. Zijn resultaten werden scherp bekritiseerd door competente collegae. Zijn artikelen zaten vol fouten en sommige van die fouten konden onmogelijk aan slordigheid worden toegeschreven. Een serieuze universiteit had een onafhankelijke commissie van externe deskundigen moeten instellen en de resultaten van het onderzoek volledig openbaar moeten maken. Dat dit niet is gebeurd, is een onvergefelijke blunder.

Onvergefelijk, maar niet onbegrijpelijk. Joe Nevins, Potti’s baas, is een machtig man in de Amerikaanse oncologie en hij heeft van meet af aan fel van zich afgebeten. Door hun spectaculaire resultaten brachten Potti en Nevins veel geld binnen voor Duke University. Op Amerikaanse subsidies zit al gauw 100% overhead. Wie veel subsidiegeld binnenhaalt schraagt de infrastructuur van de universiteit en kan een potje breken. Daarbij kwam dat Duke flink aan de weg had getimmerd met hun steronderzoeker Anil Potti. Je moet er dan niet aan denken dat zo’n steronderzoeker de zaak geflest zou hebben. Begrijpelijke gedachten, maar stupide en onvergefelijk. Bestuurders die zulke fouten maken, horen de laan uitgestuurd te worden.

Betekent deze Potti-sof nu dat we nooit betrouwbare respons predictoren zullen kunnen ontwikkelen, waar de patiënt iets aan heeft? Dat niet, gelukkig. Het probleem is in principe oplosbaar. Ik weet hier van, want ik doe hier zelf proeven aan en ik verwacht dat het in de komende 10 jaar zal worden opgelost. Zo niet in Amsterdam, dan wel elders.

Deze column over wetenschap wordt afwisselend geschreven door de natuurkundige Robbert Dijkgraaf, de socioloog Paul Schnabel (over proefschriften), de voedingsdeskundige Martijn Katan, de neerlandicus Marita Mathijsen en de medicus Piet Borst.