Een hooiberg vol spelden

Het lijkt simpel: erfelijke doofheid komt door een genetische afwijking. Maar door welke? Er zijn heel wat genen die doofheid veroorzaken.

Een gezin met vier slechthorende zonen meldde zich in 1998 bij het UMC St Radboud in Nijmegen. De ouders wilden weten wat er aan de hand was. De keel-, neus- en oorarts prikte bloed bij de ouders en hun vier zonen. Genetici isoleerden daar DNA uit en gingen op zoek naar het gen.

“Dat moest niet al te moeilijk zijn”, zegt gehoorgeneticus Hannie Kremer in Nijmegen.

Maar dat was het wel. Het duurde twaalf jaar. Begin dit jaar hadden Kremer en haar onderzoekers eindelijk de genmutatie te pakken waardoor die vier broers slechthorend zijn.

Voor de argeloze krantenlezer lijkt het opsporen van nieuwe genen tegenwoordig een fluitje van een cent. Nieuw gevonden genen en ziekteverwekkende genvarianten buitelen over elkaar heen. Deze week was een gen voor bijziendheid in het nieuws.

Maar voor de meeste patiënten met een aangeboren erfelijke ziekte en hun familie is de werkelijkheid anders. Hún gen, de genmutatie die in hun familie ziekte veroorzaakt, is vaak nog niet bekend. Per patiënt is maar één genmutatie de boosdoener, maar welk? Een aandoening, of het nu erfelijke slechthorendheid of erfelijke borstkanker is, kan door mutaties in tientallen of zelfs honderden verschillende genen ontstaan. En in één zo’n gen kunnen ook weer tientallen verschillende mutaties de ziekte veroorzaken. Het is zoeken naar die ene speld in een hooiberg, met als extra handicap dat de hooiberg vol spelden zit.

DOOFHEID

Toen het eerste doofheidsgen was gevonden – halverwege de jaren negentig – bleek dat doofheid te veroorzaken bij maar een klein deel van de families met erfelijke doofheid.

Kremer: “Tegenwoordig is de schatting dat zeker 300 genen betrokken zijn bij slechthorendheid of doofheid. Misschien zijn het er nog veel meer als we ook naar de ouderdomsslechthorendheid gaan kijken, wat we nog nauwelijks doen. De afgelopen 15 jaar zijn bijna 60 genen gevonden die ieder apart slechthorendheid of doofheid veroorzaken. Daarnaast zijn er nog ongeveer 100 gebiedjes op de chromosomen gelokaliseerd waar een doofheidsgen moet liggen. Daar liggen nog ergens 100 genen verborgen, klaar om te worden ontdekt.”

Eén op de 650 tot 1.000 kinderen is slechthorend of doof vanaf de geboorte. “Het hangt er van af bij welk gehoorverlies je de grens legt”, zegt Kremer. Bij de helft van die kinderen is een ziekte de oorzaak, bij de andere helft is er een gemuteerd gen in het spel. Het betekent – bij krap 200.000 geboorten per jaar – dat er jaarlijks ongeveer 100 kinderen worden geboren die slechthorend of doof zijn door een genmutatie die ‘in de familie’ zit. Die kinderen worden opgespoord tijdens de gehoortest die baby’s kort na de geboorte ondergaan. De ouders melden zich dan vaak met hun kind bij een klinisch genetisch centrum.

REGIO

De genmutaties die doofheid en slechthorendheid veroorzaken komen niet in alle landen even vaak voor. Vaak is nog de regio te achterhalen waar een bepaalde mutatie moet zijn ontstaan. Alle patiënten zijn dan, soms meer dan tien generaties terug, verre verwanten van elkaar.

Kremer: “Een typisch Nederlands-Belgische mutatie zit in het COCH-gen. De founder woonde ooit in Zuid-Nederland en de mutatie heeft zich van daaruit behoorlijk verspreid.”

De meest voorkomende mutaties voor aangeboren doofheid in Nederland zitten in het GBJ2-gen. Kremer: “Toch zijn die uiteindelijk verantwoordelijk voor nog geen 20 procent van de erfelijke doofheid. Tot een paar jaar geleden werd in het routinematige klinisch-genetisch onderzoek bij nieuwe patiënten en hun familie alleen op dat GBJ2-gen getest. Pas de laatste jaren hebben we een paar andere genen gevonden, waar nu ook op wordt getest. Bij een kwart van de patiënten die nieuw bij ons binnenkomen vinden we nu met de standaarddiagnostiek direct het veroorzakende gen.”

Toch schreef Kremers onderzoeksgroep deze zomer in een persbericht dat binnen een paar jaar álle doofheidsgenen zullen zijn gevonden.

“Dat denken we”, verdedigt Kremer, “omdat we met nieuwe technieken sneller genen kunnen vinden. We zijn bijvoorbeeld met next generation sequencing [zie kader] begonnen. Deze manier van sequencen verandert niet alleen de diagnostiek, maar versnelt ook het vinden van nieuwe genen. Samen met een paar andere technieken die we recentelijk hebben geïntroduceerd gaat het nu heel snel. We denken dat we binnen drie tot vijf jaar 75 procent van de genen kennen die slechthorendheid en doofheid veroorzaken. Dat is snel, want de vondst van het eerste doofheidsgen is pas halverwege de jaren negentig gepubliceerd en op dit moment hebben we nog geen kwart van het geschatte aantal doofheidsgenen in handen.”

De Nijmeegse groep doofheidsgenetici (otogenetici) en KNO-artsen heeft een paar belangrijke genvondsten op zijn naam staan. Dit jaar nog twee, met publicaties waarin ook meteen veel wordt verteld over de werking van het eiwit waar het gen voor codeert (The American Journal of Human Genetics, 12 februari en 10 maart).

De onderzoeksgroep heeft zijn wortels in de jaren zeventig, toen de latere KNO-hoogleraar Cor Cremers – dit jaar met emeritaat – promoveerde op erfelijke doofheid. Hij vestigde een expertisecentrum waar zich steeds meer families met – waarschijnlijk – erfelijke doofheid meldden. De diepvrieskist is daardoor goed gevuld met DNA van families die graag willen weten welke genmutatie bij hen doofheid veroorzaakt. Of die dat inmiddels weten.

Bij het gezin met de vier slechthorende zonen dat in 1998 kwam, dachten de otogenetici meteen aan een mutatie op het geslachtsbepalende X-chromosoom. X-gebonden ziekten komen nu eenmaal vooral bij zonen aan het licht. Met het gehoor van de vader en moeder van de jongens was niks mis, dus een dominante aandoening, waarbij een mutatie in een van beide genkopieën die iemand bij zich draagt al ziekte veroorzaakt, was het zeker niet.

“Maar op het X-chromosoom was niets te vinden”, zegt Kremer. “Een speurtocht op de andere chromosomen leverde uiteindelijk een groot gebied op waar de mutatie zou kunnen liggen. Maar daar lagen nog te veel genen om de mutatie ook echt te kunnen vinden.”

Resultaat bleef uit. De genetici gaven het voorlopig op. Het bloed van de familie bleef in de diepvries. Daarin ligt het materiaal van nog 200 families waarin erfelijke doof- of slechthorendheid voorkomt, maar waarvan het gen nog niet is gevonden.

Kremer: “Drie jaar geleden hebben we die familie weer opgepakt. We keerden bij hen terug omdat er nauwkeuriger genetische technieken beschikbaar waren, waarmee we beter genen kunnen opsporen in families met meerdere patiënten.”

KANSREKENING

Het verrassende resultaat bleek, zegt Kremer, “een kwade speling van het lot.” Alle kinderen in het gezin, de vier jongens, lijden aan een recessieve erfelijke ziekte. Volgens de kansrekening van de genetica zou het waarschijnlijk zijn dat één van de vier kinderen (25 procent) in het gezin slechthorend zou zijn. De kans dat alle vier de kinderen de ziekte hadden was maar 0,4 procent.

De vondst van dat ‘vierzonen-gen’ moet Kremer nog publiceren. Het gen codeert voor een eiwit dat een rol speelt bij de versterking van geluidsgolven die in het slakkenhuis plaatsvindt. Daar richt het labwerk zich nu op. “Ondertussen zoeken we in andere families in onze database naar defecten in dit gen.”

Nog niet zo lang gelden was alleen de vondst van een gen al genoeg voor een wetenschappelijke publicatie. Tegenwoordig eisen goede wetenschappelijke tijdschriften dat de vinders meteen informatie over de werking van het gen leveren. Dan wordt ook sneller duidelijk hoe het verder gaat met de patiënt. Voor slechthorendheid betekent dat: wordt die erger? Helpt het om de oren te beschermen tegen hard geluid? Zijn er medicijnen die helpen? Wat is de kans dat ook een volgend kind slechthorend is?

“Het antwoord op die vragen is vaak moeilijk”, zegt Kremer, “omdat verschillende mutaties in één gen soms verschillende vormen van slechthorendheid veroorzaken. We kennen bijvoorbeeld een slechthorendheidsgen waarin de ene mutatie de patiënt slechthorend maakt voor frequenties in het middengebied van het geluidsspectrum. Die slechthorendheid wordt in de loop van de tijd niet erger. Een andere mutatie in dat gen geeft echter progressief gehoorverlies: de patiënt is dan op het laatst doof voor die middenfrequenties.”

De vraag is wat de familie heeft aan de wetenschap dat op positie 1347 van het gen TPRN bij hun slechthorende kinderen de base guanine ontbreekt – een net in Nijmegen ontdekte genetische afwijking die tot een steeds ernstiger wordende vorm van slechthorendheid leidt.

GENTHERAPIE

Kremer: “Allereerst is het voor stellen wier eerste kind slechthorend erg belangrijk om te weten wat de kans is dat hun volgende kinderen dezelfde ziekte hebben. En mensen willen weten of de slechthorendheid hetzelfde blijft, of nog zal verergeren. Geregeld kunnen we daar iets over zeggen. Met genezen, bijvoorbeeld met gentherapie, loopt de oorheelkunde achter bij de oogheelkunde. Maar voor slechthorenden en doven bestonden al hulpmiddelen: gehoorapparaten, cochleaire implantaten en gebarentaal. We denken dat die apparaten beter kunnen worden aangepast aan typen slechthorendheid die door verschillende genmutaties ontstaan.”

Voor het plaatsen van een cochleair implantaat – waarbij de zenuwuitlopers in het slakkenhuis via een gehoorapparaat direct met geïmplanteerde elektroden worden geprikkeld – is een operatie nodig, liefst als een kind nog jong is. Kremer: “Dat is een moeilijke afweging voor veel ouders. De tijd komt dat je op grond van erfelijke informatie de effectiviteit van een cochleair implantaat kan voorspellen. Als ook de aanleg van de gehoorzenuw verstoord is, kan zo’n implantaat minder gehoorwinst geven dan verwacht. Maar bij genmutaties die het zogeheten Ushersyndroom veroorzaken worden kinderen op den duur ook blind. Als een kind ook zijn gezichtsvermogen gaat verliezen besluiten de ouders waarschijnlijk eerder tot een cochleaire implant.”