Van narcosemiddel naar antidepressiva

Een groot manco van de bestaande antidepressiva is dat het weken, soms maanden duurt voordat ze effect sorteren. Van het narcosemiddel ketamine is bekend dat het al binnen een paar uur werkt en dat zijn effect enkele dagen aanhoudt. Onderzoekers van Yale University hebben nu vastgesteld dat deze werking berust op de activering van een bepaald enzym in de hersenen. Daardoor ontstaan nieuwe verbindingen in de hersenschors en worden bestaande verbindingen actiever. Ketamine is wegens zijn bijwerkingen geen geschikt middel, maar andere stoffen die dit enzym activeren kunnen aan de basis staan van nieuwe, snelwerkende antidepressiva (Science, 20 augustus).

Ketamine wordt al decennia gebruikt als narcosemiddel bij kinderen. Bij volwassenen wordt het niet gebruikt, omdat het waanvoorstellingen kan oproepen. Daarvoor wordt het soms in de drugsscene gebruikt. Wegens zijn effect op de hersenen wordt al jaren op bescheiden schaal onderzoek gedaan naar mogelijke toepassingen bij psychiatrische aandoeningen, waaronder depressie. Daarbij bleek dat sommige patiënten met ernstige depressies waarbij de gangbare antidepressiva weinig tot niets uithaalden, er wel degelijk van opknapten. En wel binnen enkele uren. Wegens zijn bijwerkingen moest het middel wel nauwkeurig gedoseerd via een infuus worden ingebracht. Ook daardoor is ketamine ongeschikt voor ‘dagelijks’ gebruik.

De onderzoekers besloten het werkingsmechanisme van ketamine te achterhalen. Ze ontdekten dat ketamine in de prefrontale cortex van ratten een biochemische kettingreactie veroorzaakt, met een centrale rol voor het enzym mTOR. Dit wordt indirect door ketamine geactiveerd. mTOR speelt een belangrijke rol bij de vorming van nieuwe synaptische verbindingen tussen hersencellen en bevordert ook de activiteit ervan. Bekend is dat dit soort verbindingen bij stress en depressies juist in aantal afneemt. Remming van mTOR met het middel rapamycine deed deze effecten teniet.

Opvallend is dat de gangbare behandelingen van depressie met antidepressiva of elektroconvulsieve therapie geen enkel effect op de activiteit van dit enzym hebben. Het onderzoek werpt daardoor ook nieuw licht op de moleculaire processen die een rol spelen bij het ontstaan en verloop van depressies.