Delier-medicijn in de ban na onverwacht hoge sterfte

Het medicijn rivastigmine zou helpen na een zware operatie. Maar patiënten met een nepmedicijn blijken beter af, blijkt nu.

Rivastigmine leek een wondermiddel voor patiënten die na een zware operatie, infectieziekte of beroerte op een intensive care erg in de war raakten. Zoals bij een 85-jarige patiënt die met een wervelbreuk al vier weken in het ziekenhuis aan een ernstig delirium leed. Hij had visuele hallucinaties, was geagiteerd, wou zijn bed uit en had aandachtsstoornissen. Twee medicijnen tegen psychoses hadden niet geholpen. Maar twee dagen nadat hij voor het eerst rivastigmine nam verbeterde hij iets. Na vijf dagen waren de hallucinaties verdwenen. Die ziektegeschiedenis beschreef geriater K. Kalisvaart, samen met vier collega’s van het Medisch Centrum Alkmaar, in 2004 in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Die artsen lieten het succes met rivastigmine zien bij drie oudere patiënten die wekenlang een delirium hadden.

Neurologen van twee Tilburgse ziekenhuizen beschreven in 2008 een groep van 17 patiënten, waarvan er 16 uit hun delier kwamen nadat ze rivastigmine hadden gekregen. Hun verslag stond in het Engelstalige tijdschrift BMC Neurology, onder de titel ‘A pilot study of rivastigmine in the treatment of delirium after stroke: A safe alternative.’

Dat waren enthousiaste beschrijvingen van ziektegevallen die een onverwacht goede afloop kenden, door de inzet van een experimenteel medicijn.

Maar bij het eerste zorgvuldig opgezette (dubbelblind gerandomiseerde) onderzoek naar rivastigmine bij deliriumpatiënten viel het medicijn door de mand: van de ruim 50 patiënten die het medicijn kregen stierven er 12, tijdens of kort na het gebruik, tegen 4 doden onder evenveel patiënten die een nepmedicijn kregen. Het verschil kan nog net een toevalsfluctuatie zijn en het totaal aantal doden was ook niet hoog, voor ernstig zieke patiënten op een ic, maar het onderzoek is gestopt.

De veiligheidscommissie die iedere drie maanden de onderzoeksresultaten analyseerde kan de grote verschillen in sterfte niet verklaren. Maar zij kan ook niet uitsluiten dat rivastigmine de oorzaak ervan is. Slooter: „Ik merkte in gesprekken die ik met de nabestaanden heb gevoerd dat ze niet dachten dat het aan het medicijn lag. Met bijvoorbeeld hun vader was al zoveel aan de hand. De doodsoorzaken zijn ook heel verschillend.”

Een ‘stopregel’ in het protocol gaf uiteindelijk de doorslag om, eind april, het onderzoek definitief te beëindigen. Daarbij kwam: van een genezend effect was niets te bespeuren. Het delirium ging niet eerder over bij de patiënten die het medicijn kregen. Slooter: „Ook dat kon statistisch gezien nog toeval zijn, maar er was zelfs een lichte trend naar een iets langer delirium bij de patiënten die het medicijn kregen.”

Het voortijdig stoppen van een wetenschappelijk onderzoek naar een medicijn krijgt – achteraf – bijna altijd kritiek. Vooral als het schadelijke effect van het medicijn statistisch gezien ook nog toeval kan zijn. In de internationale database waarin de protocollen van alle lopende medicijnonderzoeken staan, staat geen ander onderzoek naar rivastigmine bij delirium. Dus het blijft waarschijnlijk altijd onzeker of rivastigmine werkt.

Er waren intensive cares in Nederland, zegt Slooter, waar rivastigmine al geregeld en standaard werd gebruikt. De Nederlandse Vereniging voor Intensive Care (NVIC), zegt Slooter ook, „suggereerde in een – inmiddels naar aanleiding van het gestopte onderzoek teruggetrokken – behandelrichtlijn dat rivastigmine bruikbaar is bij een delirium. Ook de deliriumrichtlijn van de Amerikaanse psychiaters noemt rivastigmine. Maar nee, ik zal het waarschijnlijk nooit meer voorschrijven op de ic. En dat laten we onze collega’s ook weten.”

Iedere neuroloog kan rivastigmine voorschrijven aan patiënten met beginnende Alzheimerdementie. En dat blijft zo. Bij een deel van de Alzheimerpatiënten stopt de achteruitgang van aandacht en concentratie een tijdje. Daarvoor is rivastigmine officieel geregistreerd. „Voor Alzheimerpatiënten”, zegt Slooter, „is er geen reden om er mee te stoppen. Het gaat er hier om dat rivastigmine voor ernstig zieke patiënten op de ic waarschijnlijk niet goed is.”

Een arts die een plausibele reden heeft om een medicijn voor te schrijven voor een andere ziekte dan waarvoor het is geregistreerd, zoals dat al met rivastigmine bij delirium gebeurde, kan dat op eigen verantwoordelijkheid doen. De Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) zegt in een reactie dat ze daarmee instemt om bewijs voor de werking te verzamelen. „Dat doe je door onderzoek, maar ook door het opdoen van praktijkervaring”, zegt een woordvoerder van de inspectie.