Ontregelde lip

Regelgenen moeten een dun cellaagje op tijd laten sterven in een embryo. Anders ontstaat een gespleten gehemelte.

In de volksmond heet het nog vaak de hazelip. Officieel is het schisis, of een gespleten lip, kaak en gehemelte. Schisis ontstaat in de baarmoeder. Op een vast moment van de ontwikkeling van een embryo, bij de mens in de tiende week van de zwangerschap. De groeifout ontstaat als een delicaat evenwicht tussen stervende en delende cellen verstoord is.

Cruciaal is dat een dun laagje cellen in een groeiend embryo niet op het juiste moment sterft. Die cellen moeten verdwijnen als de naar elkaar toe groeiende helften van gehemelte en lip contact maken en moeten versmelten. Mislukt de fusie, dan ontstaat later in de groei weer een gat en blijft de lip gespleten. Het is een kleine stap in de groei van embryo tot levensvatbaar kind, maar één die vrij veel voorkomt – jaarlijks bij ongeveer 400 Nederlandse kinderen – en grote consequenties heeft voor iemands uiterlijk.

Nijmeegse en Britse onderzoekers zochten uit hoe de regeleiwitten p63 en IRF6 een sleutelrol vervullen bij die ontwikkelingsstap. Van mutaties en genvarianten in p63 en IRF6 was bekend dat ze de kans op schisis vergroten. Niet bij alle mensen met schisis, want het staat vast dat ook mutaties in andere genen een gespleten gehemelte kunnen veroorzaken.

ZWANGERSCHAP

Bij een klein aantal kinderen ontstaat de schisis door één enkele genmutatie. Deze zeldzame genmutaties zijn sterke risicofactoren, omdat ze vrijwel altijd de groeiafwijking veroorzaken. Maar de meeste mensen met schisis kregen de aandoening door een combinatie van veelvoorkomende genvarianten en omgevingsinvloeden, zoals een moeder die tijdens de zwangerschap rookt, alcohol drinkt, drugs gebruikt, of aan bepaalde medicijnen of andere gevaarlijke chemicaliën blootstaat.

Onbekend was hoe het precies fout gaat, op moleculair niveau. Pas als die kennis er is, ontstaan er mogelijkheden om eventueel in te grijpen.

Een groot probleem bij het onderzoek naar IRF6 en p63 was dat er geen geschikte proefdieren waren. “Mutaties in p63 en IRF6 die bij mensen schisis veroorzaken, doen dat bij muizen niet. Dat belemmerde het onderzoek”, zegt Hans van Bokhoven, van de afdeling antropogenetica van het UMC St Radboud.

Van Bokhoven: “We bespraken dat op een congres met collega-onderzoekers uit Cambridge en besloten de muizen te kruisen. De muizen die daaruit werden geboren met zowel mutaties in p63 als IRF6 kwamen wel met een gespleten gehemelte ter wereld.”

Het lijkt simpel, vooral nu dat experiment laat zien welke grote invloed p63 en IRF6 op elkaar hebben, maar het is een doorbraak in het schisisonderzoek (Journal of Clinical Investigation, 30 april online).

ECHO

Bij vrijwel alle kinderen met een gespleten lip en gehemelte is dat voor hun geboorte al bekend. De gebruikelijke twintigweken-echo van het ongeboren kind brengt de afwijking in beeld. “Kort daarna hebben de toekomstige ouders het eerste gesprek met artsen en verpleegkundigen van een schisisteam”, zegt Anne Marie Kuijpers-Jagtman, hoofd van het schisisteam van het UMC St Radboud, hoogleraar orthodontie en niet bij het net uitgekomen onderzoek betrokken. In de ruim vijftien Nederlandse schisisteams stemmen kinderarts, plastisch chirurg, orthodontist, sociaal verpleegkundige, kno-arts, logopedist, kaakchirurg en psycholoog de behandelingen op elkaar af.

Een kind met een gespleten lip, kaak en gehemelte ondergaat in zijn eerste levensjaar meestal twee operaties. Het zijn de eerste van een vaak lange reeks. Tussen de derde en zesde levensmaand wordt de lip operatief gesloten en later dat jaar het zachte, achterste deel van het gehemelte.

Sluiten van het harde gehemelte gebeurt tussen het eerste en negende levensjaar. De operatieve sluiting van de spleet in de kaakwal, waar de tanden in staan, komt meestal rond het negende levensjaar aan de beurt, als de blijvende tanden doorbreken.

CONTROLE

Kinderen met schisis komen tot hun achttiende jaar regelmatig voor controle bij het schisisteam. Kuijpers-Jagtman: “Iedere patiënt krijgt een eigen behandelplan, omdat er veel variatie in de afwijking is. Een lip kan links, of rechts, of aan beide zijden gespleten zijn. Dat kan met de kaakwal ook zo zijn. Het gehemelte kan een kleine spleet vertonen, maar ook een forse doorgang.”

Die variatie is er doordat er zoveel genmutaties en -varianten zijn die schisis veroorzaken, in combinatie met de gevaren waar het embryo in de baarmoeder aan blootstaat.

P63 en IRF6 – en trouwens ook het onlangs gevonden schisisgen MAFB (Nature Genetics, 3 mei online) – zijn transcriptiefactoren. Dat zijn eiwitten die op passende bindingsplaatsen aan het DNA hechten en dan één gen of een hele serie genen activeren. Die transcriptiefactoren spelen een belangrijke rol bij de groei van een embryo tot levensvatbaar kind.

Van Bokhoven en zijn collega Jo Zhou kwamen door hun onderzoek naar p63 – vanouds veel onderzocht als mogelijk kankeronderdrukkend gen – bij schisis terecht.

Van Bokhoven: “We vonden dat de bindingsplaats van p63 in de buurt van het gen voor IRF6 erg belangrijk is bij het ontstaan van schisis. De genvarianten in p63 die ervoor zorgen dat p63 daar niet goed meer bindt, kunnen schisis veroorzaken. En ook mutaties in het DNA van de bindingsplaats verhogen de kans op schisis.”

Een goede balans tussen het regulerende werk van p63 en IRF6 zorgt ervoor dat het gehemelte en de lip sluiten. Van Bokhoven: “Bij foetussen die uiteindelijk met schisis worden geboren, gaat de ontwikkeling lang goed. Vanuit twee kanten groeien de helften van gehemelte en lippen naar elkaar toe. Het defect zit in de fusie. Op het laatst moet de naad tussen de beide helften als een ritssluiting dicht worden getrokken.” Het gaat mis bij de afbraak van een primitieve huidcellaag van één cellaag dik (het periderm) die over het groeiende gehemelte ligt. Van Bokhoven: “Dat periderm moet vlak voor de fusie verdwijnen. De peridermcellen moeten de geprogrammeerde celdood – apoptose – sterven, maar als dat niet gebeurt, kan de rits niet sluiten.”