Rommelen met dierproeven

Medisch proefdieronderzoek moet beter, vinden critici. Te vaak deugt de proefopzet niet, en worden alleen positieve resultaten gepubliceerd. Marianne Heselmans

Zeven jaar geleden vond neuroloog Bart van der Worp van het Universitair Medisch Centrum Utrecht het tijd om aan de bel te trekken: sinds begin jaren tachtig waren er bij muizen en ratten al zo’n vijfhonderd ‘wondermiddelen’ gevonden die de schade van een herseninfarct zouden beperken. Maar nog steeds was er geen nieuwe behandeling voor de patiënten. Van der Worp schreef er toen zijn eerste artikel over. “Aanvankelijk wilde geen enkel blad het plaatsen’, vertelt hij. ‘Het commentaar was steeds: ‘Dierproeven zijn wél belangrijk voor het klinisch onderzoek. Dat vinden wij ook. Maar ze moeten wel goed worden uitgevoerd.”

Eind maart verschenen van de Utrechtse arts weer twee kritische artikelen over het proefdieronderzoek, nu in PLoS Medicine en PLoS Biology en samen geschreven met Engelse en Australische collega’s. De neurologen analyseren waarom, ondanks zoveel positief gemelde resultaten bij proefdieren, er nog steeds zo weinig nieuwe therapieën voor patiënten zijn. Een belangrijke oorzaak is volgens hen dat proefdieronderzoekers vaak alleen de ‘positieve’ resultaten publiceren.

BEROERTE

Het team analyseerde artikelen uit de database CAMARADES, waarin kritische neurologen sinds 2004 proefdierstudies verzamelen. De artikelen die Van der Worp en zijn collega’s onderzochten, gingen over 1.359 proefdiertests van zestien medicijnen tegen een beroerte. Het team ontdekte vele verslagen van een groot positief effect op het proefdier en maar heel weinig van een klein effect, geen effect of een averechts effect. Dit terwijl je een brede reeks effecten zou verwachten. Ze schatten dat de positieve effecten gemiddeld met tenminste 30 procent overschat waren.

Van der Worp, die zelf ook therapieën op ratten heeft getest, begrijpt het wel. “Als onderzoekers geen effect vinden doen ze het onderzoek nog eens over, soms op een iets andere manier, tot ze na drie of vier keer wel resultaat vinden. En dan nemen ze meestal niet de tijd om die eerste studies ook op te schrijven. Wat logisch is: de tijdschriften waarin ze moeten publiceren zijn meestal niet geïnteresseerd in studies die geen effect laten zien.”

Van der Worp en collega’s hebben nog een verklaring voor de overschatte, positieve effecten bij proefdieren. Het team bekeek zo’n vijftig overzichtsartikelen van bijna duizend proefdierstudies. Het merendeel van de studies bleek onvoldoende deugdelijk uitgevoerd. Zo bepaalde meestal niet het lot, maar de onderzoeker zelf welke ziek gemaakte dieren de actieve behandeling kregen en welke een placebo. Ook waren de studies vaak niet ‘blind’ uitgevoerd zoals bij klinische studies inmiddels de norm is. Blind betekent dat een andere onderzoeker dan degene die aan de muizen of ratten de medicijnen heeft toegediend, de resultaten analyseert.

Al vaak is echter aangetoond dat effecten in een niet via het lot en blind uitgevoerde studie gemakkelijk te rooskleurig worden geïnterpreteerd. De onderzoekers behandelen bijvoorbeeld de muizen die de therapie hebben gekregen onbewust beter, of ze beoordelen die groep daarna als minder ziek dan ze echt zijn. Dat geeft dan te positieve uitslagen.

Van der Worp vermoedt dat veel onderzoekers een kwalitatief goede opzet te omslachtig vinden. En ook niet nodig, omdat de bladen waarin ze moeten publiceren en de reviewers (beoordelaars van de artikelen) dit ook niet eisen. En misschien spelen er meer factoren mee, oppert Van der Worp. Zo ligt er vaak op buitenlandse promovendi een grote druk om binnen een bepaalde tijd het onderzoek af te ronden. En sommige laboratoria hebben zoveel aio’s, dat het lastig is ze allemaal goed te begeleiden.

KWALITEITSCRITERIA De kritiek van Van der Worp wordt gedeeld door de Nederlandse proefdierkundigen, die zich al jaren ook in het buitenland hard maken voor kwaliteitsverbetering. Deze maand publiceren de proefdierkundigen van UMC St Radboud in het tijdschrift Alternatives to Laboratory Animals een nogal schokkende uitkomst wat betreft die bladen. De Nijmegenaren stelden een ‘gold standard publication checklist’ vast van zo’n twintig kwaliteitscriteria zoals nauwkeurige beschrijving van de omgang met de proefdieren (waaronder dieet en kooigrootte) en van de medische behandeling (zoals tijdstip en wijze van toediening). De tijdschriften met de hoogste impactfactor, waaronder Proceedings of the National Academy of Sciences, Nature en Science, bleken nog geen tien procent van die kwaliteitscriteria als eis aan de artikelen te stellen.

HOGE IMPACTFACTOR

Proefdieronderzoekers zitten behoorlijk klem, weet de Nijmeegse hoogleraar proefdierkunde Merel Ritskes. “Onderzoeksfinanciers vinden het steeds belangrijker dat de resultaten worden gepubliceerd in bladen met een hoge impactfactor. Maar die willen vooral spannende verhalen met een positief resultaat. Financiers zouden beter kunnen eisen dat het onderzoek netjes wordt uitgevoerd en dat de resultaten – hoe ze ook uitvallen – netjes worden opgeschreven.”

Een eis zou ook moeten zijn, vindt Ritskes, dat proefdieronderzoekers eerst een degelijk overzicht schrijven van de proefdiertesten die al zijn gedaan. Dat zou verkeerde onderzoeksvragen voorkomen, en de kwaliteit stimuleren. Niemand wil immers graag dat zijn muizenstudie keihard wordt blootgelegd als slecht uitgevoerd.

Inmiddels hebben een aantal bezorgde muizenonderzoekers van Harvard Medical School (VS) het online Journal of Negative Results in Biomedicine opgericht voor publicaties met ‘geen of averechts resultaat’. Behalve meer van dit soort bladen, zouden de gevestigde bladen kunnen gaan eisen dat het proefdieronderzoek bij aanvang wordt geregistreerd – dit hebben ze in 2004 ook geëist van het klinisch onderzoek. Na publicatie van de (positieve) resultaten kan ieder dan nagaan of de groep ook nog andere muizen- of rattenonderzoeken had opgezet. Maar Frauke Ohl, hoogleraar dierenwelzijn en proefdierkunde op de Universiteit Utrecht, verwacht met verplichte registratie allerlei juridische procedures omdat de therapie in die fase nog vaak bedrijfsgeheim is. “We kunnen nu beter bij alle partijen de mentaliteit veranderen zodat de proefdieronderzoekers beloond worden voor kwaliteit en het opschrijven van alle resultaten.”