Eiwitfragment met nietjes remt ongrijpbaar kankereiwit

Het regeleiwit Notch speelt een belangrijke rol bij verschillende vormen van kanker. In gemuteerde vorm jaagt het de ongebreidelde celdeling aan. Pogingen om zijn werking te blokkeren faalden totnogtoe. Onderzoekers in Boston hebben echter een slim eiwitje geconstrueerd dat het schier ongenaakbare Notch wel aankan. Na toediening ervan hielden gekweekte leukemiecellen op met delen en genazen muizen met leukemie. Het onderzoek is opzienbarend omdat er meer ongrijpbare eiwitten zoals Notch zijn, die een belangrijke rol bij allerlei ziekten spelen en waar soortgelijke eiwitjes mogelijk wel vat op krijgen (Nature, 12 november).

Notch is één van de duizenden transcriptiefactoren, eiwitten die de activiteit van genen regelen. In groei- en ontwikkelingsprocessen heeft hij de rol van schakelaar. Als Notch aan staat worden genen geactiveerd die onder andere de celdeling op gang brengen. Normaal schakelt hij daarna weer uit, maar een gemuteerd Notch-eiwit blijft altijd aan staan. Zowel het normale als het gemuteerde eiwit werken alleen als ze gebonden zijn aan twee andere eiwitten. Eén daarvan heet MAML1. Het nieuwe middel voorkomt dat Notch dit eiwit bindt. Daarvoor was wel een kunstgreep nodig en een gedetailleerd inzicht in de structuur van de bindingsplaats van beide eiwitten.

Medicijnen die verbindingen tussen Notch, MAML1 en soortgelijke eiwitten tegengaan moeten chemisch kunnen reageren met dat deel van zo’n eiwit waar het aan het andere bindt. Dan zitten ze de binding letterlijk in de weg. Daarnaast moet het een klein molecuul zijn, omdat het dan makkelijker cellen kan binnendringen. Talloze kleine moleculen zijn getest maar geen ervan voldeed. Zelfs is vergeefs gezocht naar geschikte eiwitten, ook al zijn die onhandig groot. Als ze de cel al binnenkwamen, werden ze snel gedenatureerd door eiwitsplitsende enzymen.

De oplossing bleek een korte eiwitketen met een extra versteviging. Uit structuuronderzoek was bekend dat het deel van MAML1 dat aan Notch bindt, de vorm van een helix heeft. De onderzoekers hebben daarom een eiwitje van 17 aminozuren geconstrueerd dat nagenoeg identiek is aan een stukje van de MAML1-helix. Nagenoeg, omdat de aminozuren 9 en 13 waren vervangen door twee synthetische, die samen een zogeheten zwavelbrug kunnen vormen. Die zwavelbrug houdt als een nietje de windingen van de helix bij elkaar, waardoor eiwitsplitsende enzymen er nauwelijks vat op krijgen. En het eiwitje is toch nog klein genoeg om vrij makkelijk in cellen binnen te dringen. Daarmee voldoet het aan de gestelde eisen en het werkt nog ook. Huup Dassen