Extra moeder tegen ziekte

Families waarin een erfelijke ziekte door fout mitochondriaal DNA heerst, kunnen gezonde kinderen krijgen, na chromosoomtransplantatie. Bij aapjes is het gelukt. Wim Köhler

Drie ouders hebben ze, de makakentweeling Mito en Tracker die op de foto bij dit verhaal staan. De helft van het DNA in hun celkernen komt van hun vader, de andere helft van het kern-DNA komt van hun ene moeder. En hun mitochondriaal DNA komt van een tweede moeder.

Het onderzoeksproject waarbinnen deze jonge makaken in april werden geboren, probeert ziekten uit te bannen die ontstaan door fouten in het mitochondriaal DNA. De jonge makaakjes zijn het eerste levende bewijs dat dat na lang experimenteren eindelijk is gelukt. De eerste experimenten, met andere technieken, dateren al van meer dan tien jaar geleden. Nature vond het resultaat zo belangrijk dat het blad een persconferentie organiseerde en het artikel over de makaakjes deze week versneld online publiceerde.

Mitochondriën zijn aparte compartimenten in de cellen van planten en dieren. Ze zijn de energiefabriekjes van de cel. Uit verteerde suikers, vetten en eiwitten maken ze het molecuul ATP, een energierijk molecuul dat in het hele lichaam de universele energieleverancier is. In iedere mensencel liggen 100 tot 10.000 mitochondriën.

Ooit waren mitochondriën zelfstandig levende bacteriën. Ongeveer twee miljard jaar geleden zijn ze opgenomen in andere kernhoudende cellen. Vanouds hebben ze dus hun eigen DNA. Dat degenereerde in de loop van de evolutie weliswaar, en veel eiwitten die in de mitochondriën actief zijn, worden inmiddels gemaakt op basis van genen uit de celkern. Het mitochondriaal DNA (mtDNA) bevat nog 37 genen, waarvan er 13 voor eiwitten coderen. De andere genen coderen voor RNA-moleculen. Ter vergelijking: op het DNA in de celkern liggen zo’n 20.000 genen die coderen voor een veelvoud aan eiwitten.

MtDNA erft vrijwel alleen via de moeder over. Er is wel eens een patiënt beschreven die een mitochondriale ziekte had die alleen in de familie van de vader voorkwam. Maar dat is een grote uitzondering. Tijdens de bevruchting komen vanuit de spermacel vrijwel geen mitochondriën de eicel binnen. En in een eicel zitten sowieso veel meer mitochondriën dan in een gewone lichaamscel: tot wel een miljoen.

Al in het laatste decennium van de vorige eeuw was duidelijk dat mitochondriale ziekten uit een familie zouden kunnen verdwijnen door mtDNA van een gezonde donor te gebruiken. Ook ethici en wetgevers hielden zich er rond de eeuwwisseling al mee bezig (zie kader). Er zijn verschillende technieken ontwikkeld om donor-mtDNA te introduceren. Maar het lukte steeds niet om in de eicel het kern-DNA van de ‘echte’ moeder te scheiden van de vaak miljoenen kopieën van het mtDNA in iedere eicel. In ieder mitochondrium zit meestal een tiental kopieën van het mtDNA. Met als gevolg dat het mtDNA van de resulterende embryo’s of jonge muizen die bij die eerdere experimenten ontstonden duidelijk afkomstig was van twee moeders. Waardoor betwijfeld moest worden of de opzet – uitbannen van ziekmakend mtDNA – geslaagd was.

De onderzoekers van de Oregon Health and Science University claimen nu dat probleem te hebben opgelost. De reviewers en redactie van Nature zijn daar kennelijk ook van overtuigd. In de cellen van de geboren makaken (inmiddels zijn er vier) is het mtDNA van de moeders die het kern-DNA leverden niet aantoonbaar.

De toepassing bij de mens ligt nog ver weg, schrijven de onderzoekers. Eerst moet nu maar eens blijken dat de aapjes zelf weer gezond nageslacht kunnen krijgen. Want het is onduidelijk of en hoe mtDNA en kern-DNA elkaar onderling beïnvloeden.

De onderzoekers uit Oregon gaven de beoogde moedermakaak hormonen, net zoals bij een gewone ivf-procedure, waardoor meerdere eicellen tegelijk rijpten. Met een naald zijn die gerijpte eicellen op het juiste moment uit de eierstokken opgezogen. Uit die rijpe eicellen werden chromosomen weggehaald en overgeplaatst in een eicel van een ander moederdier waar van tevoren de chromosomen uit waren gehaald.

Het lijkt simpel, maar de onderzoekers beschrijven een rij nieuwe technieken – van een microscooptechniek tot een viruspreparaat – die ze hebben moeten ontwikkelen om in een rijpende eicel precies op het juiste moment de chromosomen te kunnen zien en verwijderen. Het gebeurt op een moment (in de zogenaamde metafase II) waarop de chromosomen compact gebonden zijn aan eiwitdraden (de spoeldraden of spindle). Dat spindle-chromosome complex konden de onderzoekers met een pipet uit de eicel halen. Daar hing dan weinig celvocht aan, en dus kwamen er weinig mitochondriën mee. En er zit een membraan omheen. Dit organel (karyoplast) wordt gefuseerd met een eicel. De onderzoekers noemen de techniek spindle-chromosomal complex transfer (ST). De ontstane eicellen lieten zich makkelijk bevruchten. Inmiddels zijn uit vijftien teruggeplaatste embryo’s, in negen draagmoeders, vier gezonde jonge dieren geboren – een uitstekende score.

Uit analyses blijkt dat die jonge makaken alleen het mtDNA bezitten van de moeder die de eicel doneerde, al is de meetmethode nog niet perfect. Die eiceldonateur moet in de toekomst iemand zijn met ‘gezond’ mtDNA. Het zal nog een hele toer worden zulke volkomen mtDNA-gezonde donateurs te vinden, want er zijn al 150 ziekten beschreven waar afwijkingen van het mtDNA bij betrokken zijn. De ergste aandoeningen zijn zeldzaam. Er worden in Nederland jaarlijks ongeveer tien kinderen geboren met echt ernstige mtDNA-afwijkingen.