Zonder keurmeester meer stamcellen

Met uitgeschakeld p53 wordt stamcellen maken veel makkelijker. Maar p53 onderdrukt ook kanker.

Opwinding in stamcelland deze maand. Door een eiwit uit te schakelen blijkt het deprogrammeren van cellen tot stamcellen tien keer efficiënter te verlopen. Maar liefst vijf artikelen erover verschenen in de online editie van Nature (9 augustus). Een artikel van vorig jaar in het wetenschappelijke tijdschrift Cell had een groot aantal groepen aangezet tot koortsachtig werk. In een kort zinnetje had Cell gerept over een molecuul dat, uitgeschakeld, het maken van stamcellen aanzienlijk vergemakkelijkt: p53. Dat molecuul functioneert als ‘keurmeester’ voor cellen die willen delen. Een reeks onderzoeksgroepen dook op het eiwit.

Stamcellen zijn volledig blanco cellen – ze kunnen zich nog ontwikkelen tot elk type cel. Bovendien kunnen ze zich oneindig vaak delen, zonder te verouderen. Al sinds eind jaren zeventig vormen deze moeders aller cellen een grote belofte in de medische wetenschap: wanneer we beschadigde of verouderde cellen kunnen vervangen, komt de eeuwige jeugd binnen handbereik. Maar al snel na de eerste doorbraken met stamcellen afkomstig uit restembryo’s bleek het maken en gebruiken van stamcellen ingewikkeld, en bovendien stuitte het gebruik van embryo’s op ethische bezwaren.

Resetten

In 2006 forceerden Japanse onderzoekers een doorbraak. Ze gebruikten vier eiwitten om volledig gespecialiseerde bindweefselcellen uit de staart van een muis te deprogrammeren tot stamcellen, te resetten dus. Drie nadelen waren er: het proces was erg inefficiënt, de onderzoekers moesten het genetisch materiaal van de bindweefselcel aanpassen, en de moleculen die de deprogrammering in gang zetten zijn ook betrokken bij het ontstaan van kanker – het zijn zogenaamde oncogenen.

“De afgelopen jaren stonden dus in het teken van het beter begrijpen maar vooral ook veiliger en efficiënter maken van de techniek”, legt een van de auteurs van de vijf papers, Konrad Hochedlinger, vanuit Harvard uit. “Daarbij kwam afgelopen jaar het eiwit p53 als barrière om de hoek kijken.” P53 is een oude bekende uit het kankeronderzoek. In 1994 werd het hèt molecuul van het jaar, omdat het een centrale rol speelt bij de celdeling. Kanker ontstaat door fouten in stukjes DNA die te maken hebben met groei en deling van cellen. Voordat een cel deelt, controleert ‘keurmeester’ p53 eerst of dat wel mag. Heeft de cel te veel DNA-schade, dan grijpt p53 in [zie figuur]. De schade wordt hersteld, de cel mag niet meer delen of krijgt de opdracht te sterven. Het gaat mis als het gen dat zorgt voor de aanmaak van p53 zelf is beschadigd. In ongeveer de helft van de kankercellen werkt p53 niet meer.

P53 blijkt ook keurmeester bij de cellen die worden gedeprogrammeerd tot stamcel, en een strenge: onder normale omstandigheden in het lab kunnen onderzoekers van slechts minder dan 1 procent van de cellen een stamcel maken. In de Nature publicaties staat nu dat uitschakeling van p53 de opbrengst van stamcellen tien keer hoger maakt.

Thijn Brummelkamp, Nederlander die om de hoek bij Hochedlinger in Harvard kankeronderzoek doet, lijkt het echter niet verstandig om p53 uit te schakelen om het succespercentage te verhogen. “Vaak zijn we blij met het oordeel van p53, omdat het beschadigde cellen weerhoudt van deling. Waarom zou je die natuurlijke bescherming uit willen schakelen?”

Deprogrammeren

Hochedlinger: “Wanneer je p53 uitschakelt, heb je voor het deprogrammeren minder van de stimulerende stoffen nodig die ook kanker veroorzaken.” Het is volgens Hochedlinger niet de bedoeling om p53 in de stamcellen voorgoed uit te schakelen, maar tijdelijk. Dat is nog niet uitgeprobeerd. “Als de stamcellen eenmaal gevormd zijn kan p53 zijn beschermende werking weer uitvoeren.”

De overeenkomsten tussen stamcelvorming en het ontstaan van kanker roepen ook vragen op over het mechanisme van deze ziekte. Zijn kankercellen eveneens (gedeeltelijk) gedeprogrammeerde cellen? Hochedlinger: “Dat is aannemelijk. Alleen zijn de stoffen die in stamcellen tijdelijk een rol spelen, bij kanker permanent aanwezig, en is p53 permanent kapot.”

Hoogleraar aan het Nederlands Kanker Instituut René Bernards vindt het verband wat ver gezocht: “Het is niet aangetoond dat kanker een proces van deprogrammering is. Voor mij blijft het een opeenstapeling van fouten in het DNA, waardoor de cel blijft delen.” Ook Brummelkamp is sceptisch: “Een helemaal gedeprogrammeerde cel kan alles worden, en dat zie je nooit bij kanker. Kankercellen lijken op het weefsel waar ze uit ontstaan.”

Wat de kanttekeningen ook zijn, het lukt steeds beter om stamcellen te maken. Hochedlinger: “Voor praktijktoepassingen moeten de stamcellen van steeds betere kwaliteit worden. Dat kan ook door de cellen onder natuurlijker omstandigheden te kweken, of door cellen te nemen die al minder ver geprogrammeerd zijn, waardoor je minder stappen terug hoeft. Ook op die terreinen boeken we vooruitgang.”

Al met al lijkt het eventuele therapeutisch gebruik van stamcellen nogal hachelijk. Maar afschrijven willen de onderzoekers stamcellen voorlopig nog niet. Bernards: “Zodra je gaat klooien aan het DNA van een patiënt, loopt die risico’s. Maar als het alternatief een wisse dood is, ligt de grens nu eenmaal een stuk verder dan wanneer je een hoofdpijntje bestrijdt.”