Lang zullen we leven

Tegen veroudering is misschien wel een medicijn te vinden. Hier en daar wordt ernaar gezocht. Ellen de Bruin

D uizend jaar. Dat is ongeveer hoe oud mensen maximaal zouden kunnen worden als we alles wat met veroudering te maken heeft uit het lijstje met mogelijke doodsoorzaken zouden kunnen schrappen, omdat we al die dingen kunnen genezen of voorkomen. Dan wordt de gemiddelde levensduur alleen nog bepaald door al die kleine kansen om aan iets anders dan veroudering te overlijden, zegt de Britse gerontoloog Aubrey de Grey, en dan zouden we die duizend jaar kunnen halen. De resterende kans om aan iets anders dan veroudering te sterven ligt voor een tiener naar heel ruwe schatting namelijk rond een duizendste per jaar.

“Duizend is een zeer ruwe schatting”, geeft De Grey telefonisch toe. “En het verschilt ook sterk per cultuur. Ik ben overigens niet de enige die dit heeft uitgerekend, maar waarschijnlijk wel de meest optimistische.” De Grey heeft weleens gezegd dat de eerste mens die duizend jaar gaat worden, nu al in leven is. Dus wanneer, denkt hij, hebben we veroudering volledig onder controle? “Ik denk dat er 50 procent kans is dat we binnen 25 à 30 jaar zover zijn, en 10 procent kans dat het nog meer dan honderd jaar duurt.”

Aubrey de Grey is van oorsprong computerwetenschapper, maar hij werkte tot 2006 bij de afdeling genetica van de universiteit van Cambridge. Daarna werd hij voorzitter en wetenschappelijk directeur van de Methuselah Foundation, een non-profitorganisatie die wetenschappelijk onderzoek financiert naar het bestrijden van ziektes en menselijk lijden door veroudering. De stichting looft bijvoorbeeld een geldprijs uit aan onderzoekers die een nieuw record boeken bij het lang en gezond laten leven van een laboratoriummuis. Volgens de stichting, en volgens De Grey, is veroudering in de nabije toekomst volledig te genezen. Het lichaam is te vergelijken met een huis dat regelmatig onderhoud nodig heeft, en we hoeven slechts te leren hoe we de opgelopen schade kunnen repareren. Dan ligt die duizend jaar – en meer – binnen ons bereik, zegt De Grey.

“Maar hij zal er zelf niet bij zijn om het te controleren”, merkt Jan Hoeijmakers droogjes op. De hoogleraar moleculaire genetica aan het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam vindt Aubrey de Grey “niet representatief voor het verouderingsveld”.

Hij is niet de enige. De Grey is een omstreden figuur in de wereld van de verouderingswetenschap. Zijn licht provocerende uiterlijk zal daarbij ook niet meehelpen: de 45-jarige De Grey lijkt met zijn lange, rossige baard en snor op de verpersoonlijking van een bijbelse aartsvader. Methusalem, recordhouder onder de aartsvaders, zou de 1.000 jaar bijna gehaald hebben; enkele anderen kwamen ook boven de 900. “Gek hè?” zegt De Grey zelf over de weerstand die hij oproept. “Maar als je niet omstreden bent, lever je ook geen grote bijdrage aan de wetenschap. Science advances funeral by funeral.”

CHARLATAN

Toch is Aubrey de Grey geen charlatan, zegt geneticus Jan Vijg van het Albert Einstein College of Medicine in New York. “Hij is controversieel omdat hij vrij agressief zijn mening verkondigt. En de trend bij verouderingsonderzoek is toch een beetje dat mensen niet zeggen dat ze het leven willen verlengen. Dat is eigenlijk raar: als je kankeronderzoek doet en je zegt dat je die ziekte niet wilt genezen, dan vindt iedereen dat je gek bent. Maar als je zegt dat je veroudering wilt genezen, noemen ze je al snel een charlatan. De Grey vindt dat onzin, en dat heeft hij hardop gezegd. Daarmee heeft hij tegen schenen aangeschopt. Er zijn zelfs weleens mensen een petitie tegen hem begonnen op internet. Mij hebben ze ook om een handtekening gevraagd, maar die heb ik niet gegeven.”

Vorig jaar publiceerde Vijg samen met collega Judith Campisi een overzichtsartikel in Nature (28 augustus), getiteld ‘Puzzles, promises and a cure for ageing’. Daarin beschreven ze de problemen waar onderzoekers tegenaanlopen bij het zoeken naar manieren om veroudering te genezen. Grote problemen, waarover straks meer. “Wij behoorden met dat artikel tot de eersten die het idee om veroudering te genezen, serieus namen”, zegt Vijg, “zonder ons ervoor te schamen.” Ze kwamen tot de conclusie dat het nog te vroeg is om te zeggen of het ooit mogelijk zal zijn om veroudering te genezen, onder andere omdat er zo ontzettend veel manieren zijn waarop schade door veroudering kan optreden, en omdat die ook nog eens per dier verschillen. Wat een vlieg, worm of muis helpt, hoeft een mens nog niet te helpen.

De Grey is optimistischer, zegt Vijg. “Maar die doet zelf geen laboratoriumonderzoek en denkt er daardoor wat schematisch over. Onderzoek is onzeker. Soms kun je 25 jaar bezig zijn met iets waarvan je dacht dat je er 5 jaar over zou doen.” De Grey ordent in feite de wetenschappelijke literatuur over veroudering, publiceert zijn optimistische overzichtsartikelen regelmatig in wetenschappelijke tijdschriften en stelt zo als het ware een onderzoeksagenda op waarvan hij hoopt dat anderen hem uitvoeren.

Zo deelde hij de manieren waarop veroudering het lichaam aantast, in in zeven categorieën: te weinig cellen (zoals wanneer bij de ziekte van Parkinson bepaalde hersencellen verdwijnen, die niet meer opnieuw worden aangemaakt), te veel cellen (die maar blijven delen, zoals bij kanker), overbodige stoffen die zich ophopen binnen lichaamscellen, overbodige stoffen die zich ophopen buiten cellen (zoals de plaque die zich in de hersenen vormt bij de ziekte van Alzheimer), mutaties in het DNA van de chromosomen (kunnen kanker veroorzaken), mutaties in het DNA van de mitochondriën (de energiefabriekjes in elke cel), en crosslinks, het aan elkaar kleven van eiwitten waardoor bepaalde weefsels hun cruciale elasticiteit verliezen (bijvoorbeeld in de ooglens en wanden van slagaders).

Een prettig overzichtelijke indeling, maar Jan Vijg vindt haar wel wat beperkt. “Er zijn er ongetwijfeld meer die hij niet noemt. En elk van zijn punten kun je opsplitsen in honderden andere. Alleen al schade aan het DNA door spontane mutaties kan talloze gevolgen hebben – daar heeft hij het bijna niet over.” Zelf vindt De Grey zijn indeling nuttig, zegt hij, omdat in elk van die categorieën een vergelijkbare behandeling zou kunnen helpen. “Maar Jan Vijg heeft gelijk als hij zegt dat er uiteindelijk ook andere dingen verkeerd zouden kunnen gaan. Als we snel genoeg doorwerken, dan worden die misschien pas dodelijk nadat we alle andere dingen gerepareerd hebben. Misschien ook dat er nieuwe problemen worden gevonden die pas dodelijk worden nadat we een paar honderd jaar geleefd hebben.”

ZWAARTEKRACHT

Dat idee raakt aan het concept ‘longevity escape velocity’, dat De Grey promoot om wetenschappers aan te sporen op te schieten met hun onderzoek. De escape velocity (ontsnappingssnelheid) van een voorwerp is de snelheid waarmee dat voorwerp gelanceerd moet worden om blijvend aan de zwaartekracht van de aarde te ontsnappen. Bij longevity escape velocity (de ontsnappingssnelheid voor een lang leven) ontsnappen mensen niet aan de zwaartekracht, maar aan de dood: de wetenschap moet zó gestimuleerd worden dat ze uiteindelijk veel minder dan een jaar nodig heeft om de gemiddelde levensverwachting met veel meer dan een jaar te verlengen. Dan kan de dood immers steeds langer worden uitgesteld. In theorie.

De praktijk is weerbarstiger. “Even een overzicht”, zegt Jan Vijg. “Er zijn drie manieren waarop je veroudering zou kunnen bestrijden. Ten eerste natuurlijk via de reguliere medische wetenschap. Als het gaat om huidkanker, hoge bloeddruk, ouderdomsdiabetes, cholesterol, enzovoorts, hebben we de laatste jaren gigantische vooruitgangen geboekt. We weten nu al niet hoe oud iemand gaat worden die nu in de 20 is – misschien wordt die wel 150. De tweede categorie heeft met groei en reproductie te maken. Hoe meer je als organisme inzet op snel volwassen worden en je voortplanten, hoe minder energie je overhoudt voor onderhoud en reparatie en hoe korter je leeft, is de theorie. En dat zie je in de praktijk ook: hoge niveaus van groeihormonen blijken samen te gaan met een grotere kans op kanker. Als je bij kleine wormpjes, vliegen of muizen het niveau van het groeihormoon IGF-1 bijvoorbeeld met 50 of 80 procent omlaag brengt, dan zie je dat ze langer leven. Ook muizen kunnen zo wel 30 tot 40 procent langer leven.” Dan worden ze bijvoorbeeld vier jaar oud, in plaats van twee en een half. Hoe dat precies komt, weten we niet, zegt Vijg. “We vermoeden dat het lichaam onder die omstandigheden een signaal krijgt om weinig te eten, het metabolisme omlaag te brengen, om het langer uit te kunnen houden zodat een dier zich tenminste nog kan reproduceren. Ja, een soort van winterslaap, zou je kunnen zeggen.”

En die treedt niet alleen op bij lage niveaus van groeihormonen, maar ook in andere op het eerste gezicht problematische omstandigheden. “Dat is recent ontdekt”, vertelt Jan Hoeijmakers in Rotterdam. “Als het DNA te veel beschadigd raakt, of als er een ander probleem is zoals een ernstige ziekte, dan heeft het lichaam het vermogen om even de bakens te verzetten. Normaal staat het signaal op groei, op volwassen worden en nakomelingen krijgen. Dat is de functie die je biologisch gezien hebt. Maar als je heel weinig eet – dat noemen we calorische restrictie – of als je koorts hebt, waardoor er veel vrije radicalen ontstaan, dan heeft het lichaam het vermogen om meer prioriteit te geven aan onderhoud en verdediging. En als je dat mechanisme kunstmatig zou kunnen oproepen, dan zou je zeer waarschijnlijk bevorderen dat mensen langer gezond blijven. Liever niet door calorische restrictie, dat is niet erg aantrekkelijk. Dan heb je altijd honger. Maar het werkt wel bij talloze soorten, van bakkersgist en wormen tot muizen. Bij de mens is het nog niet bewezen, maar het zou mij verbazen als het niet in de mens werkt.”

BIJVERSCHIJNSELEN

Juist omdat het bij verschillende soorten lijkt te werken, vertelt Jan Vijg, wordt er geprobeerd om voor de mens een mimic-geneesmiddel te maken, dat calorische restrictie nabootst. “Bijvoorbeeld met resveratrol, daar heb je vast wel van gehoord, een stofje dat ook in rode wijn zit. Maar het probleem is wel: we weten niet wat de bijverschijnselen daarvan zullen zijn. Er is een geweldig groot risico verbonden aan het ingrijpen in fundamentele metabolische processen. Ook als je bij een mens het IGF-1-niveau omlaag brengt, weet je niet wat de bijwerkingen zullen zijn. Er is geen enkel gen dat maar één effect heeft. Je weet bijvoorbeeld niet hoe zo’n gemuteerde muis zich voelt – ik heb ze weleens gezien en ze zien er in elk geval niet gezond uit. Ze kunnen zich niet reproduceren en je moet ze heel warm houden, want ze kunnen niet tegen kou. Ze leven weliswaar langer in een lab, maar als je ze in de natuur dropt zijn ze binnen een uur dood.”

“Jawel”, zegt Hoeijmakers, “maar wij zijn ook niet meer in onze natuur. Wij doen in zekere zin niet meer mee aan de survival of the fittest; de westerse wereld is eigenlijk een soort lab. En onder lab-omstandigheden zijn die muisjes beter af. Ik weet niet of ze heel hard zouden kunnen rennen, en ze zijn niet zo resistent tegen strenge koude, maar wel tegen oxidatieschade en vele ouderdomsziektes, zoals kanker en neurodegeneratie [functieverlies en afsterven van zenuwcellen, EdB]. Dus in sommige opzichten zijn ze kwetsbaar, maar in andere opzichten zijn ze veel resistenter.” Vijg: “Ik zeg ook niet dat het niet kán, interveniëren in basale stofwisselingsprocessen. Wellicht is er een cocktail van stoffen te bedenken die werkt. Dat is dan vergelijkbaar met wat de evolutie voor ons heeft gedaan.” En dat was erg ingewikkeld; de evolutie heeft er flink de tijd voor genomen.

HONGERSNOOD

Ook Aubrey de Grey gelooft niet dat er met calorische restrictie veel valt te bereiken. “Er zijn goede evolutionaire redenen te bedenken waarom een dier langer zou kunnen leven als er een tekort aan voedsel is”, zegt hij. “Dan schakelen er genen aan waardoor het langer zonder voedsel kan, zodat het toch nog een kans heeft zich voort te planten. Maar wanneer zijn die genen nuttig? Als de hoeveelheid voedsel fluctueert. En hoe lang is er dan meestal een tekort aan voedsel? Dat is vaak maar voor korte tijd – er is niet vaak een hongersnood die tien, twintig jaar duurt. Dus lijkt het voor de hand te liggen dat je, zeg, een jaar langer kunt leven door calorische restrictie, maar niet dat je er twintig jaar bij krijgt. Ja, wormen of fruitvliegjes, die hebben wel veel uitgebreidere mechanismen om met voedseltekorten te kunnen omgaan. Maar bij apen bijvoorbeeld is het onderzoek nog onbeslist.” “Ze zijn al twintig jaar bezig met onderzoek naar calorische restrictie bij apen”, zegt Vijg, “maar ze ‘kunnen nog niks zeggen’, zeggen ze dan. Nou dan weet je het al: die apen zullen wel iets langer leven, maar niet heel veel.”

Komt hij op de derde manier om veroudering te bestrijden. “Dat is in feite wat Aubrey de Grey wil. Volgens hem is veroudering equivalent aan beschadigingen oplopen, dus moet je die beschadigingen weghalen. Dan hoef je ook niet te interveniëren in het metabolisme. Dat is een interessante gedachte, maar het is ten eerste al heel moeilijk om alle vormen van beschadiging door veroudering te identificeren.” In zijn Nature-artikel pleit hij voor meer beschrijvend ouderdomsonderzoek, dat in kaart brengt wat er precies gebeurt als een organisme veroudert. Het gaat om zoveel verschillende dingen, zegt ook Hoeijmakers, en hij struikelt bijna over zijn woorden als hij er opsomt wat er bij de mens zoal misgaat. “De afweer gaat achteruit: zowel de passieve afweer, de huid, als het actieve afweersysteem. Allerlei weefsels, bijvoorbeeld de hersenen, onze aderen, ons hart, en daarmee het vermogen om grote inspanningen te verrichten. Ons bottenstelsel dat zich gedurende het hele leven vernieuwt, ook daar wordt de afbraak op een gegeven ogenblik groter dan de opbouw. Het hele metabolisme, grotendeels aangestuurd door insuline, gaat achteruit; daardoor kunnen mensen diabetes krijgen. De zintuigen verslechteren: de ogen verliezen fotoreceptoren, in de oren gaat het vermogen om hoge tonen te horen achteruit...” En er liggen waarschijnlijk verschillende principes aan alle vormen van veroudering ten grondslag. Beschadigd DNA is een belangrijke oorzaak, zegt Hoeijmakers, maar het is niet de enige oorzaak. “En ook DNA beschadigt niet door één mechanisme, er zijn er misschien wel honderd.”

“En ten tweede”, zegt Jan Vijg, “is het moeilijk om al die vormen van beschadiging te verwijderen. Er zijn geen pillen om mutaties in het DNA van elke cel weg te halen. Er wordt wel onderzoek gedaan waarbij mensen veel koolstof van de isotoop 14C in plaats van het algemenere 12C binnenkrijgen en dan blijkt het DNA moeilijker te beschadigen door vrije radicalen. Maar er kan ook andere schade zijn dan die door vrije radicalen ontstaat.” Dus is de oplossing tegen veroudering hooguit een veelheid aan kleine deeloplossingen, in verschillende deelgebieden. Momenteel worden bijvoorbeeld stoffen getest die crosslinks tussen eiwitten kunnen breken, vertelt Jan Vijg, zoals alagebrium. “En je kunt ook met stamceltherapie gaan werken. Bijvoorbeeld als iemands nieren niet goed meer werken, dan zou je nieuwe nieren kunnen kweken.” In de toekomst.

Zullen we veroudering ooit helemaal kunnen genezen? Ja, denkt Aubrey de Grey. Nee, zegt Jan Hoeijmakers: “Ik denk niet dat we het ooit zullen kunnen elimineren. Overigens is veroudering zelf geen ziekte.” Jan Vijg vindt het een empirische vraag. “Er is geen enkele reden om aan te nemen dat je veroudering niet kunt genezen. Wat dat betreft is het net als kanker, daar weten we eigenlijk ook nog maar heel weinig van en dat is ook ingewikkeld. Als je denkt dat je kanker kunt genezen kun je ook zeggen dat veroudering te genezen is. Ik zie niet in waarom dat zoveel moeilijker is. Alleen, op dit moment hebben we gewoon nog lang niet genoeg concrete kennis.”

Methuselah Foundation: www.mfoundation.org