Nieuwe bestrijding van griep binnen bereik

Franse wetenschappers onderzochten het griepvirusdeeltje dat de eiwitproductie van de gastheer ‘kaapt’. Het blijkt verrassend eenvoudig in elkaar te zitten.

Het griepvirus zit minder ingewikkeld in elkaar dan werd gedacht. Dat blijkt uit Frans onderzoek aan een klein stukje van het virus. Samen met twee andere stukjes stelt het het griepvirus in staat de besturing van lichaamscellen over te nemen, nadat het in die cellen is binnengedrongen. De Fransen brachten de structuur van het stukje in drie dimensies in kaart. Nu die bekend is, en bovendien vrij simpel blijkt, zijn er aanknopingspunten voor nieuwe griepmedicijnen, schrijven ze vandaag in het wetenschapsblad Nature.

„Zoals alle virussen kan het griepvirus geen eiwitten aanmaken. Maar die heeft het virus wél nodig om zich te kunnen verspreiden”, licht mede-auteur prof. dr. Rob Ruigrok toe. Twintig jaar geleden kwam hij als onderzoeker in Grenoble terecht, nu is hij er adjunct-directeur van de Unit of Virus Host-Cell Interaction.

De oplossing die het griepvirus daarvoor heeft, zegt Ruigrok, is om de eiwitproductie in lichaamscellen te kapen. Dat gaat in drie stappen. Eerst zoekt het virus in de cel het erfelijk materiaal op dat de eiwitaanmaak reguleert (het mRNA) en ín dat materiaal zoekt het de ‘cap’, de sleutel die de eiwitproductie in gang zet. Daarna knipt het die cap los. En in stap drie plakt het virus de cap aan zijn eigen genetische code. Het gevolg: de cel maakt nu eiwitten voor het virus, en niet langer voor zichzelf.

Het stukje griepvirus dat in Grenoble is doorgrond, is verantwoordelijk voor het losknippen van de cap. „En het leuke is dat dit ‘mes’ op een andere plek zat dan gedacht, waar het gemakkelijk te isoleren is, en dat het lang niet zo ingewikkeld is als gedacht”, zegt Ruigrok.

Het ‘mes’ oogt in drie dimensies als een slordig bolletje met een holte middenin. Het mRNA van de cel wordt in die holte ingevangen, als een draad in een kraal, waarna metaalionen aan de bovenrand van het gat – het gaat om mangaan – de cap aan het einde lossnijden.

Na de vondst, was het vrij eenvoudig om een (meteen gepatenteerde) test te verzinnen waarmee je kunt nagaan of bepaalde stoffen de werking van het mes blokkeren, vertelt Ruigrok. Zulke stoffen zouden voorkomen dat het virus eiwitten gaat aanmaken en zich daarna verder verspreidt. In de komende maanden zal de groep op zoek gaan naar zo’n molecuul dat op het mes aangrijpt. „Als we dat vinden, dan kan de farmaceutische industrie op basis daarvan proberen een medicijn te ontwikkelen.”

Dat eventuele middel werkt dus anders dan een griepvaccin. Vaccins grijpen aan op de buitenkant van het griepvirus, de mantel, die telkens weer van uiterlijk verandert. Zo voorkomen ze dat het virus zich in het lichaam nestelt.

De nieuwe middelen waar Ruigrok op doelt, zijn nodig voor als het virus al heeft toegeslagen. Bestaande grieponderdrukkende middelen zoals Tamiflu zullen naar verwachting vrij snel hun werking verliezen. Dat komt doordat niet alleen de mantel, maar ook het griepvirus zelf geregeld een beetje verandert. „Het is nagenoeg even veranderlijk als het hiv-virus, en je zou het dus het liefst net zoals hiv met meerdere middelen tegelijk willen behandelen. Alleen met een combinatie van middelen voorkom je dat veranderingen in het virus de overhand krijgen.”

Het doorgronden van het virus, zegt Ruigrok, is mogelijk geworden dankzij nieuwe technieken. De drie stappen van het ‘kapen’ worden uitgevoerd vanaf het polymerase, een groot enzymcomplex in het griepvirus, dat bestaat uit drie functionele stukken (PB1, PB2 en PA genoemd). „Het begon ermee dat het een paar jaar geleden lukte om die drie stukken in kleinere stukjes op te knippen en steeds te bekijken of de overgebleven stukjes oplosbaar zijn.” Zo ja, dan worden uit de oplossing minuscule kristallen gekweekt. „Van zo’n 50 bij 50 bij 50 micrometer”, zegt Ruigrok.

De kristallen worden daarna ongeveer een kwartier onder allerlei hoeken belicht met ultrafijne röntgenbundels. De herhalende structuur in het kristal zorgt voor periodiciteit in de röntgenafbeelding, en uit dat röntgenpatroon kan achteraf de driedimensionale structuur van de stukjes virus herleid worden. Dat werk gebeurt allemaal bij de European Synchrotron Research Facility (ESRF), ook in Grenoble.