Het transparante embryo

Er komen gentests om ivf-embryo’s te selecteren op gezonde genen en haarkleur. Mag je dat een kind aandoen? Werken artsen mee? Staat de overheid het toe? Wim Köhler

Na ivf, een reageerbuisbevruchting, groeien embryo’s van twee mensen die een kind willen drie dagen lang in kweekbakjes in het laboratorium. Het zijn er meestal twee tot tien. Je kunt ze zien, door een microscoop. Je kunt ze aanraken, met een staafje of een pipet. En als het embryo acht tot zestien cellen groot is, is de tijd gekomen om één of twee embryo’s bij de aanstaande moeder in de baarmoeder te plaatsen.

Maar welke van het stel kies je? En wie kiest er ?

Kiest de laborant het embryo dat er het mooist uitziet? Zo gaat het nu (zie kader). Kiest hij op grond van een testuitslag de embryo’s die zich het best innestelen in de baarmoeder? Kiezen arts en ouders samen het embryo dat later als mens geen taaislijmziekte zal hebben, geen spierdystrofie, dat niet voor zijn zestigste Alzheimer krijgt, of een hartziekte? Overleggen arts en ouders over risico’s op schizofrenie, hartziekten of diabetes van de klaarliggende embryo’s? Of willen de ouders per se het embryo dat tot een sportief kind met bruine ogen uitgroeit?

Het duurt geen decennia meer of die keuzen zijn – technisch gezien – allemaal mogelijk. In het genetisch tijdperk is het ivf-embryo transparant. Met DNA-chips, micro-arrays en met snelle DNA-sequencers bepalen laboranten binnen een paar jaar de duizenden ziekterisico’s en alle uiterlijke kenmerken die in ieders genoom vastliggen. Ook als iemand nog een embryo is. Sommige ouders vinden het horror, andere omarmen dit scenario en willen een perfect kind. Het is de vraag of de artsen daar aan mee willen werken. En of de overheid het niet verbiedt.

IN IEDERE SCHOOLKLAS

Het gaat in elk geval om een selectie meteen na de bevruchting die alleen bij reageerbuisbaby’s mogelijk is. Daarom, is de gedachte, zullen in de toekomst zelfs sommige vruchtbare mensen een belastende ivf-procedure willen ondergaan om een top-embryo te kunnen kiezen. Afgezien van dat bizarre toekomstbeeld: het gaat nu al om veel kinderen. Eén op de ruim veertig baby’s in Nederland is een reageerbuisbaby. Het zijn er ruim vierduizend per jaar. In bijna iedere grote schoolklas zit een ivfkind.

“De voorstanders van deze embryoscreening doen er nogal makkelijk over, zowel praktisch als ethisch”, zegt hoogleraar biomedische ethiek Guido de Wert op zijn werkkamer aan de Universiteit Maastricht. “Ze stellen het voor alsof ouders onbeperkt de eigenschappen van hun kind kunnen kiezen. En ze doen alsof je zo uiteindelijk een perfecte baby in de wieg kunt krijgen. Maar het perfecte embryo bestaat niet: we are all fellow-mutants. Iedereen – ook ieder embryo – is drager van vele genvarianten die de kans op ziekten vergroten. En vergeet niet: de keuze zal altijd beperkt zijn. Je kunt niet kiezen uit een oneindig aantal embryo’s. Er zijn er twee, of vier of acht. Bovendien, zo’n brede embryoscreening wringt met het normatieve kader in ons land voor medisch geassisteerde voortplanting en genetisch onderzoek. Dus we moeten het erover hebben welke toepassingen we wel en niet aanvaardbaar vinden.”

Met ‘brede embryoscreening’ bedoelt De Wert een onderzoek bij een embryo naar honderden ziekten die elk door één gen worden veroorzaakt (monogene ziekten), en naar de aan- of afwezigheid van tienduizenden genvarianten die kansen bepalen op ziekten die door meerdere genen worden beïnvloed (multigenetische of complexe ziekten).

Het ‘normatieve kader’ waar De Wert het over heeft, betreft vooral de belangen en morele rechten van mensen die een gezond kind willen, van mensen met vruchtbaarheidsproblemen en van de kinderen die ontstaan uit geteste embryo’s. Voor het formuleren van nieuwe normen om met embryoscreening uit de voeten te kunnen is, zegt De Wert, het proportionaliteitsbeginsel doorslaggevend. Dat behelst de afweging van voor- en nadelen van een nieuwe techniek. Embryoselectie tornt aan een aantal punten van het bestaande normatieve kader. De vraag of binnen zo’n complexe screening ouders nog goed geïnformeerd toestemming kunnen geven, een belangrijke norm, doemt op.

Een andere norm is bijvoorbeeld het recht van kinderen op ‘niet-weten’. De Wert: “Bij de hielprik, waarmee direct na de geboorte wat bloed wordt onderzocht op genetische ziekten, kijkt men alleen naar behandelbare ziekten waarbij snel een therapie moet worden ingesteld. Andere ziekten kúnnen wel worden opgespoord, maar dat gebeurt niet. Men kijkt niet naar onbehandelbare ziekten. Er is ook bewust van afgezien om te screenen op ziekterisico’s die pas later in het leven ontstaan. We hechten tot nu toe veel waarde aan het recht op niet-weten van het kind. Brede embryoscreening staat op gespannen voet met dit recht, want ook van het embryo dat de arts in de baarmoeder plaatst zal informatie over de aanleg voor latere ziekten bekend zijn – en hoe breder je keek, hoe meer je weet.”

E M B RY O S C R E E N I N G

Ook andere bestaande normen wankelen bij invoering van brede embryoscreening. Tot nu toe beslist een vrouw die zwanger is van een kind met een verhoogde kans op een erfelijke ziekte, of ze prenataal onderzoek laat doen. En op grond van de uitslag beslist ze of ze abortus wil. Daarin is ze autonoom. Bij embryoselectie is echter een arts betrokken die kennis heeft over het genoom van het embryo. De Wert: “De arts heeft dus een eigen verantwoordelijkheid bij de beslissing welk ivf-embryo na de eventuele screening in de baarmoeder wordt geplaatst. De arts moet rekening houden met het welzijn van het kind. De vraag is hoe artsen die verantwoordelijkheid moeten operationaliseren.”

Embryoscreening, kortom, zorgt ervoor dat bestaande regels en ethische uitgangspunten in Nederland opnieuw ter discussie staan. Die discussie kan hoog oplopen, gezien de debatten die afgelopen voorjaar werden gevoerd over het al of niet toestaan van tests op borstkankergenen bij pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD).

De Wert legt uit dat PGD niet hetzelfde is als brede embryoscreening, ofwel PGS (pre-implantatie genetische screening). “Hoewel bij beide technieken één cel van het embryo voor onderzoek wordt afgenomen, bestaat er een groot verschil tussen PGD en PGS. Bij PGD kijkt men gericht naar een erfelijke ziekte die al in de familie voorkomt. PGS is breed, gericht op veel aandoeningen tegelijk en voor iedereen die ivf laat doen.” De Wert pleit voor een ethische en maatschappelijke discussie voordat de PGS-techniek helemaal klaar is: “Dit onderwerp is hot, maar ook precair en complex.”

De makkelijkste oplossing is iedere embryoscreening bij wet te verbieden.

“Maar daarmee zou je ook de gangbare ivf onmogelijk maken,” zegt De Wert. “In alle ivf-centra worden embryo’s routinematig gescreend.” Afwijkende embryo’s worden vernietigd. De Wert: “Door te kijken naar verdubbelingen van het hele chromosoompakket – triploïdie en tetraploïdie – selecteer je embryo’s uit die bijna nooit een zwangerschap opleveren. Dus screening hoort erbij. De vraag is hoe en waartoe.”

Dan somt De Wert een rij van steeds bredere screeningsmogelijkheden op, waarbij de praktische en ethische complicaties navenant toenemen. Embryoselectie is er nu op gericht om de succeskans van ivf te vergroten. Daar komen mogelijk meer technieken voor beschikbaar. Er zijn tests in ontwikkeling die de stofwisseling van het embryo analyseren, en tests die meten of een embryo de genactiviteit heeft die nodig is voor een succesvolle innesteling en zwangerschap. Die technieken geven nog niet veel informatie over ziektekansen voor het latere kind.

DOWNSYNDROOM

Dat verandert bij het screenen op aneuploïdie. Bij aneuploïdie komt niet het hele chromosomenpakket een keer te veel voor, maar is dat bij één van de 23 chromosomen het geval. Het downsyndroom is het bekendste voorbeeld. Dan bevatten de celkernen drie exemplaren van chromosoom 21 (trisomie 21). Ook trisomieën 13 en 18 komen regelmatig voor, maar die eindigen vrijwel altijd in een miskraam. Het vooraf uitselecteren van aneuploïde embryo’s verhoogt in theorie de kans op een succesvolle innesteling.

De Wert: “Veel van die chromosoomafwijkingen zijn niet met het leven verenigbaar, maar sommige wel en leveren dan een gehandicapt kind op. Dus met screenen op aneuploïdie verschuif je deels het doel van de verbetering van de ivf-succeskans naar het voorkomen van de geboorte van gehandicapte kinderen. Of die verbetering haalbaar is, moet met deze techniek overigens nog worden aangetoond.”

De volgende stap, van chromosoom- naar genafwijkingen, is groot. Een mens heeft 23 chromosomen, waarop in totaal ongeveer 25.000 genen liggen. Maar de techniek om genafwijkingen op te sporen komt snel beschikbaar en wordt betaalbaar, met DNA-chips en micro-arrays. Daarmee zijn in één test duizenden ziekte veroorzakende en risicoverhogende genafwijkingen op te sporen.

Het eenvoudigst is de screening op monogenetische afwijkingen: één gendefect veroorzaakt één ziekte, zij het niet altijd met 100 procent zekerheid. Relatief veel voorkomend zijn bijvoorbeeld taaislijmziekte, sikkelcelanemie, spierdystrofieën en hemofilie. Die komen al op kinderleeftijd tot uiting. Andere monogenetische ziekten, zoals huntington en erfelijke vormen van borstkanker, ontstaan pas bij volwassenen. De Wert: “Je kunt de screening volgens sommigen zelfs uitbreiden naar multifactoriële ziekten, waarbij meerdere genen de kans op een ziekte beïnvloeden, maar of dit bijdraagt aan weloverwogen keuzen is nog maar de vraag.”

Ethici en beleidsmakers hebben de neiging om te zeggen: gebruik die nieuwe DNA-technieken nu eerst maar om de ivf-techniek te verbeteren. Dan zien we daarna wel verder. Maar de technische ontwikkeling verloopt anders.

Nederlandse ivf-deskundigen zijn niet optimistisch over de invoering van ivf-verbeterende technieken. Er zijn problemen. Een groep Amsterdamse en Groningse onderzoekers onder leiding van klinisch embryoloog Sjoerd Repping testte bijvoorbeeld of aneuploïdiescreening ertoe leidde dat 35- tot 41-jarige vrouwen, bij wie ivf vaak weinig succesvol is, vaker een ‘baby in de wieg’ kregen. Dat was niet zo. Integendeel: uit de gescreende embryo’s werden maar liefst 30 procent minder kinderen geboren dan uit de ongescreende. De verrassende, maar negatieve uitkomst leverde een publicatie op in The New England Journal of Medicine (5 juli 2007). De onderzoekers concludeerden dat routinematige screening op aneuploïdie ongewenst is. Daar kwamen een paar boze ingezonden brieven op, waarin de onderzoekers slechte onderzoeksmethodiek en ontbrekende ervaring werden verweten.

MOZAÏCISME

“Er zijn in ons vakgebied nu eenmaal mensen met grote commerciële belangen. In het buitenland vindt ivf vaak plaats in commerciële klinieken. Die houden vol dat aneuploïdiescreening wel het ivf-succes verbetert”, zegt Repping, die nu ruim anderhalf jaar verder is met zijn onderzoek. “Sindsdien hebben we vastgesteld dat de lagere zwangerschapskans ontstaat doordat veel embryo’s mozaïek zijn. Dat betekent dat niet alle cellen in het embryo gelijke chromosoomaantallen hebben. Omdat je slechts één cel van het embryo afhaalt en die test, zegt de testuitslag weinig over het hele embryo. We wisten tot nu toe niet dat mozaïcisme zo vaak voorkomt. Het betekent dat het een droom is dat je met deze methode het ivf-succes bij oudere vrouwen kunt verbeteren.”

Dr. Nico Naaktgeboren, hoofd van het ivf-lab van de het Leids Universitair Medisch Centrum sluit zich daarbij aan. Hij is in het algemeen sceptisch over screenen op basis van één afgenomen embryocel. Naaktgeboren: “Als we naar een achtcellig embryo kijken, dan groeit waarschijnlijk maar één van die cellen uit tot de foetus. De andere cellen worden placenta, vruchtvlies en wat er verder nog voor structuren nodig zijn voor een zwangerschap. Hoe meer we weten van de genetische structuur van embryo’s, hoe meer we erachter komen dat het genetisch gezien vaak chaos en rommel is in de embryocellen. Diagnostiek op basis van één cel levert dus onzekere uitkomsten. Toch worden er vaak gezonde kinderen geboren. Er vindt kennelijk veel zelfregulatie plaats waar we nog weinig van weten.” Misschien is het screenen op erfelijke ziekten technisch wel veel makkelijker. Voor de diagnostiek van een afwijkend gen maakt het niet veel uit of dat je een genfout meet in een gewone of in een triploïde cel. Het DNA uit een afgenomen embryocel wordt toch, voorafgaand aan de meting op een DNA-chip, miljoenvoudig vermenigvuldigd met een standaard laboratoriumtechniek (PCR).

Voor monogene ziekten komen er in snel tempo testkits op de markt. Zelfs tests voor polygenetische ziekten worden al commercieel aangeboden. Voor toepassing bij prenatale diagnostiek bijvoorbeeld (dus als er al een foetus in de baarmoeder zit), door het Amerikaanse bedrijf Signature Genomic Laboratories. Alleen de herkomst van het celmateriaal wijkt nog af van embryoscreening, de testprocedure is hetzelfde. De test van Signature zorgt in de VS al voor heftig debat, want hoe moet een zwangere vrouw na een prenatale test beslissen of ze het kind wil laten aborteren of niet, als je een hele rij kansen op ziekten als uitslag krijgt.

KARYOMAPPING

Niet alleen de genetische cowboys roeren zich, ook de traditionele ivf-onderzoekers komen met nieuwe technieken om erfelijke ziekten en ziektekansen in het embryo op te sporen. Op het jaarlijkse congres van de American Society for Reproductive Medicine, afgelopen week in San Francisco, onthulde de Britse ivf-hoogleraar Alan Handyside een nieuw type embryotest. Handyside was een van de pioniers van de ivf-techniek (’s werelds eerste reageerbuisbaby Louise Brown werd deze zomer dertig jaar) en van de pre-implantatie genetische diagnostiek (PGd). Handyside heeft nu de techniek van de karyomapping ontwikkeld. Op grond van dna van de ouders, van een nauwe verwante (het liefst een patiënt met de ziekte) en van het embryo wordt gekeken of het embryo het ziekmakende gen heeft. De methode maakt de bestaande PGd -techniek sneller, maar is makkelijk uit te breiden tot brede embryoscreening.

Hoe artsen, ouders en overheid hiermee om moeten gaan, weet ethicus Guido de Wert ook nog niet: “Het visioen van ‘het perfecte kind’ moet je hoe dan ook zien in het perspectief van de ivf, waarbij je slechts een beperkte hoeveelheid embryo’s hebt. Als je breed naar genetische afwijkingen en risico’s zoekt, zul je snel zien dat het ideale embryo niet bestaat. Ook om praktische redenen ben je dus gedwongen om na te denken over waar je op inzoomt met deze technieken – in de versmalling toont zich de meester, wat mij betreft. Het proportionaliteitsbeginsel is leidend, maar de vraag is wat precies de criteria zijn voor de daarbij horende afweging van voor- en nadelen. En wie dat bepaalt dat?”