Bij MS krijgen zenuwcellen te weinig energie

Multiple sclerose (MS) wordt waarschijnlijk niet alleen veroorzaakt doordat het eigen afweersysteem de zenuwcellen aanvalt. Die cellen hadden dan al een erfelijk bepaalde, kwetsbare energiehuishouding.

Multiple sclerose (MS) is een zenuwziekte die nogal eens families treft. Wie een ouder of een broer of zus met MS heeft, heeft een hogere kans op de ziekte. Het ligt dus voor de hand dat er genveranderingen zijn die de kans op MS verhogen. Zulke veranderingen zijn vorig jaar gevonden, maar het waren allemaal genen die het afweersysteem beïnvloeden. Niet de zenuwen.

Onderzoekers van het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam hebben nu een MS-gen gevonden dat in zenuwcellen werkt. Hun publicatie – in samenwerking met Belgische, Britse, Canadese en Zweedse onderzoekers – verscheen zondag online in Nature Genetics. De ontdekking is belangrijk voor kennis over het ontstaan van MS. En daarmee – in de toekomst – voor mogelijke behandelingen.

Er bestaat, zegt onderzoeksleider Rogier Hintzen, een wetenschappelijke controverse over het ontstaan van MS. „Er is een grote groep onderzoekers die MS ziet als een auto-immuunziekte. Het eigen afweersysteem van de patiënt raakt uit balans en valt onbedoeld het eiwitomhulsel van de zenuwbanen aan. Die myelineschacht wordt daarbij beschadigd door ontstekingsactiviteit van het afweersysteem.” Dat myeline verdwijnt bij MS-patiënten, is zeker. Het is tijdens het leven zichtbaar op MRI-scans en na de dood kan de patholoog het bij obductie met grote zekerheid vaststellen. Het is alleen de vraag of het de oorzaak, en zo ja, of het de enige oorzaak van MS is.

„Een andere groep onderzoekers”, zegt Hintzen, „ziet MS primair als het gevolg van een ziekte in de zenuwcellen. Die zeggen: het grote probleem bij MS is het kapot gaan van zenuwbundels. Die bundels van lange zenuwuitlopers knappen als elastiekjes. En de ernst van de ziekte wordt inderdaad niet zozeer bepaald door de demyelinisatie, maar door die kapotte zenuwbanen. Er is lang gezegd dat de bundels pas na 20 of 30 jaar kapotgaan. Zo lang duurt het gemiddeld tot patiënten aan de rolstoel gebonden raken. Dus het zou een laat gevolg van de activiteit van het afweersysteem zijn. Maar dat blijkt niet zo te zijn. Het kapot gaan van de zenuwbanen is al heel vroeg in de ziekte te zien.”

Hintzen is neuroloog én immunoloog en hoofd van het MS-centrum van het Erasmus MC, waaraan ook de andere betrokken Rotterdamse onderzoekers verbonden zijn: klinisch geneticus Ben Oostra en genetisch epidemioloog Cock van Duijn. Hintzen: „Misschien moet je beide theorieën in elkaar passen. Misschien kan de een wel niet zonder de ander bij het ontstaan van MS. Misschien is het wel zo dat gezonde zenuwcellen de aanval van het afweersysteem weerstaan, maar dat zenuwcellen die een beetje moeite hebben met hun energievoorziening de schade niet tijdig kunnen herstellen. Het curieuze is: zo rond 1880 beschreef Jean-Martin Charcot, de ‘ontdekker’ van MS, ook al die kapotte zenuwen. Die kennis is weggezonken. Wat we nu meemaken is eigenlijk een revival van de oude theorie.”

Het gen (met de naam KIF1B) dat Hintzen en zijn medewerkers hebben gevonden codeert voor een eiwit met een rol bij het transport van moleculen en organellen door de cel. Indirect is KIF1B daardoor betrokken bij de energievoorziening van de zenuwcel. Alle levende zoogdiercellen, ook zenuwcellen, zijn voor hun energie afhankelijk van mitochondriën. Dat zijn aparte blaasjes in de cel, met nog eigen DNA. Mitochondriën zijn een paar miljard jaar terug in de evolutie zelfstandige bacteriën geweest die in symbiose binnen grotere cellen gingen leven. Mitochondriën maken energierijke verbindingen waar de cel van kan leven uit het verteerde vet en koolhydraat dat we hebben gegeten.

Hintzen: „Het bijzondere van zenuwcellen is dat ze uitlopers hebben die wel een meter lang kunnen zijn. Ze eindigen in een synaps waar zenuwsignalen naar een andere zenuwcel worden doorgegeven, of naar een spier. Als dat zenuwuiteinde erg actief moet zijn, is daar veel energie nodig. De cel zorgt er dan voor dat er mitochondriën naar die synaps worden getransporteerd. Door de lange zenuwuitloper heen.”

Het transport van de mitochondriën gebeurt langs de vezels van het ‘celskelet’. Dat zijn molecuulvezels binnen de cel. Er zijn eiwitten (de kinesines) die de mitochondriën en ook kleinere molecuulcomplexen langs het cytoskelet geleiden. Als de wielen van een trein die over rails rijdt.

KIF1B, het gen waarvan Hintzen vond dat het een rol speelt bij MS, codeert voor zo’n transporteiwit uit de kinesinefamilie.

Hintzen: „Je kunt je voorstellen dat de zenuwuitloper gevoeliger is voor schade als er een probleem is met de aanvoer van energie en voedingsstoffen. Bij deze aanvoer speelt KIF1B een rol. Er zijn wel aanwijzingen dat een ontregeling van de mitochondriën MS kan veroorzaken. Er zijn bijvoorbeeld bewezen mitochondriale ziekten die veel op MS lijken. Wij hebben een paar van die patiënten hier in Rotterdam. En verder is het zo dat als MS binnen families voorkomt, het relatief vaak overerft via de moeder. En iedereen erft zijn mitochondriën van moederzijde, niet van de vader. Nu wordt het wel speculatief, maar het is duidelijk dat een verandering in het gen voor het kinesine de kans op het krijgen van MS beïnvloedt.”