Veelzijdige boodschapper

Eén gen, één eiwit? Dat klopt niet meer.

One gene, one enzyme! Dat concludeerden George Beadle en Edward Tatum, twee Amerikaanse genetici, in 1941. Elk gen, dachten zij, codeert voor één enkel functioneel eiwit. Niet alle eiwitten zijn enzymen, maar verder hield hun hypothese lang stand. Natuurlijk, er waren uitzonderingen. Eiwitten zoals hemoglobine bijvoorbeeld, waarvoor vier eiwitketens in elkaar geschoven moesten worden om het te laten functioneren. Maar bij de meeste genen leek het te kloppen.

Het menselijk lichaam bevat waarschijnlijk echter honderdduizenden eiwitten. Zo veel genen bezitten wij lang niet. Het bleken er maximaal 25.000, toen het menselijk genoom eenmaal in kaart gebracht was. Veel te weinig. Oftewel: één gen, meerdere eiwitten.

In Nature verscheen maandag, online, een artikel dat laat zien waar die variatie vandaan komt – althans voor een aanzienlijk deel. Het is een genetische analyse waaruit blijkt dat van bijna alle menselijke genen, bijna alle 25.000 dus, niet één eiwit gemaakt kan worden, maar meerdere. Genetici van het Amerikaanse topinstituut MIT (Cambridge, Massachusetts) zijn de belangrijkste auteurs.

KETTING

De ontdekking draait om de productie van boodschapper-rna’s (mrna’s), die bestaan uit bijna dezelfde moleculen als dna. Voor de productie van een eiwit wordt een gen afgelezen zodat een mrna-molecuul ontstaat, een ketting ter grootte van het gen. In de tekening hiernaast is die stap weergegeven. Vervolgens dient dat mrna als mal om eiwitten op te bouwen. Eén gen, één mrna.

Een jaar of tien geleden was dit de leerboekenstof. Er waren sinds begin jaren tachtig al wel genen bekend waarvan verschillende mRNA’s werden gebouwd. Maar naar schatting gold dit misschien voor 5 tot 15 procent van alle menselijke genen.

Niks daarvan. Bijna alle genen, 92 tot 94 procent, hebben niet één, maar meerdere functies, schrijven de onderzoekers rond Christopher Burge. Ze zijn de basis voor twee of meer verschillende mRNA’s.

Het kwam niet uit het niks. Met de beschrijving van het menselijke genoom met zijn geringe aantal genen, doken er al snel processen op die het grote aantal eiwitten verklaarden.

Een eerste schatting, gebaseerd op het humane genoom van het publieke consortium rond Eric Lander (Nature, 15 februari 2001) was dat de helft van de menselijke genen meerdere mRNA’s kon voortbrengen. En de volgende dag, toen de groep rond geneticus Craig Venter zijn versie van het menselijk genoom in Science publiceerde, voorspelde de Franse onderzoeker Jean-Michel Claverie al méér in een bijgaand artikel. “Grondig onderzoek van het knagende verschil tussen het aantal voor eiwitten coderende genen en de klaarblijkelijke aantallen mRNA’s kunnen nog tot belangrijke biologische onthullingen leiden”, schreef hij.

Twee jaar later stond de teller al op 74 procent. En nu, met nog gevoeliger genetisch gereedschap, is de omwenteling dus compleet.

Het werkt via een tussenstap, tussen gen en mRNA. Dat mechanisme was al bekend: eerst wordt een voorlopig mRNA gemaakt, waarna weer gedeeltes worden uitgeknipt (splicing). Dat kan op verschillende manieren. Ook kan het mRNA op een andere plek worden afgekapt (alternatieve polyadenylatie). Het nettoresultaat is dat soms een stuk gen wordt overgeslagen, andere genen hebben twee verschillende start- of stopplekken, enzovoort. Uiteindelijk ontstaan twee volledige, werkzame eiwitten, geen verknipte misbaksels.

VERSCHILLEN

Hoe nu verder? Een krachtig inzicht van de mensen rond Christopher Burge is dat van een gen niet zomaar een beetje van het ene mrna afgelezen wordt, en wat van het andere. Die verhoudingen zijn precies gedefinieerd, en ze verschillen per weefsel. Zo heeft elk weefsel zijn eigen collectie van mrna’s - en van eiwitten.

Soms is het verschil tussen weefsels zo groot, dat het gen een totaal andere functie krijgt. Het gen tropomyosine 1 (TPM1), voor een eiwit dat spiervezels structureert, is een extreem voorbeeld. In het hart maakt het bijna alleen de ene versie, in gewone spieren de andere.

Wie nogmaals inzoomt, ziet rond die genen weer andere DNA-codes liggen, die als schakelaar werken. Die zijn interessant: Burge vermoedt dat het schakelen per weefsel georkestreerd is. Die processen zullen bepalend zijn om van een hart een hart te maken, van een borst een borst en van een brein een brein.