Hongerwinter in de genen

Niet alleen de basevolgorde in het DNA bepaalt of iemand bepaalde ziektes krijgt. Genen kunnen ook voor generaties lang aan of uit worden gezet. Bijvoorbeeld door de Hongerwinter.

Een zwangere vrouw die hongert, krijgt een kind met levenslang veranderde genen. Dat is voor het eerst vastgesteld bij kinderen van moeders die in de Nederlandse Hongerwinter (eind 1944–begin 1945) zwanger waren. Die kinderen zijn nu ruim 60 jaar oud. Onderzoekers van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en van Columbia University in New York vergeleken (om het principe aan te tonen) één gen van de hongerwinterkinderen met hetzelfde gen van hun broers en zussen die de Hongerwinter niet ‘als embryo’ meemaakten (Proceedings of the National Academy of Sciences, 27 oktober).

Het gen is veranderd, maar het is natuurlijk niet de genetische code zelf (de volgorde van basen in het DNA) die wijzigde onder invloed van een voedseltekort van de moeder. Dat zou een revolutie in de evolutie betekenen.

Het gaat om de methyleringstoestand van de genen. Methylering, een reguleringsproces onder controle van enzymen, is de fijnafstelling die de werking van een gen verandert doordat methylgroepen (-CH3) op specifieke plaatsen aan het DNA worden gekoppeld.

SNELLE VEROUDERING

Genen waar veel methylgroepen aan vastzitten zijn niet meer actief in de eiwitsynthese. Zo’n stilgelegd gen, of juist een geactiveerd gen (als de methylgroepen eraf worden gehaald) kan daardoor oorzaak zijn van ziektes, of van bijvoorbeeld snellere veroudering. Die methyleringstoestanden kunnen zelfs generaties lang overerven. Alle genetica die niet direct door de basevolgorde in het dna wordt bepaald valt onder het vakgebied van de epigenetica.

DNA-methylering is de afgelopen tien jaar een veel onderzocht reguleringsmechanisme geworden, maar er zijn nog veel raadsels. Het is bekend dat methylering een rol speelt bij het ontstaan en de groei van sommige kankersoorten en bij veroudering.

HONINGBIJ

De moleculair epidemiologen van het LUMC, onder leiding van prof. dr. Eline Slagboom, die nu voor het eerst afwijkende genmethylering bij 60-plussers hebben vastgesteld bij mensen die als embryo de Hongerwinter meemaakten, zijn gespecialiseerd in verouderingsonderzoek. Ook daar is dna-methylering belangrijk.

Leider van het epigenetisch onderzoek dr. Bas Heijmans: “Het spectaculairste voorbeeld van door methylering bepaald leeftijdsverschil is te vinden bij de honingbij. Er zijn koninginnen die wel vier jaar kunnen worden, terwijl werkbijen, met precies dezelfde genen, maar een paar maanden leven.” Het verschil zit hem waarschijnlijk grotendeels in de methylering.

Bij mensen vindt de meeste methylering en demethylering waarschijnlijk plaats als ze nog een embryo en foetus zijn. Imprinting, het principe dat sommige genen die kinderen van vader of moeder ‘erven’ nooit worden gebruikt, is een kwestie van methyleren. Methylering is ook doorslaggevend voor de fijnafstelling van de werking van genen die niet zijn ‘ingeprent’. Vrijwel alle, miljoenen, methylgroepen die aan het DNA in een menselijk genoom zijn geplakt, worden in de vroegste embryonale groei gewist en op dezelfde plek terug aangebracht.

Bij muizen is in 2003 doorslaggevend aangetoond dat de DNA-methylering verandert door de voeding van de moedermuis. En dat de nakomelingen er hun hele leven de gevolgen van ondervinden. Het liet zien hoe nature en nurture beide moleculaire sporen in DNA achterlaten.

Het was een experiment met de agouti-muis, een laboratoriummuis die in zijn normale doen een geel-bruin gevlekte vacht heeft. Eten de zwangere vrouwtjes foliumzuur, dan baren ze kinderen met bruine vacht. Krijgen ze het foliumzuur helemaal niet, dan zijn de jongen geel. De gele muizen worden snel dik en krijgen eerder suikerziekte en kanker. Foliumzuur is een voedingsmiddel dat CH3-groepen levert, nodig voor methyleren. Met dat agouti-muisexperiment verwierf DNA-methylering wereldfaam.

OVERGEWICHT

Bij mensen was tot nu toe alleen uit epidemiologisch onderzoek bekend dat voeding in de baarmoeder het risico op latere ziekten bepaalt. Een beetje tenminste, het effect is niet sterk. Bekend was al dat kinderen uit de Hongerwinter wat vaker overgewicht en hart- en vaatziekten hebben. De verminderde methylering is nu alleen gevonden bij kinderen die verwekt zijn tijdens de Hongerwinter, niet bij kinderen die later in de zwangerschap de Hongerwinter meemaakten.

“Bij de mens”, zegt Slagboom, “kun je geen experimenten doen met vroege blootstelling, zoals bij de agouti-muis.” De Hongerwinter was echter een tragisch, natuurlijk experiment. Mensen die toen verwekt zijn, zijn nu 62, 63 jaar oud. Slagboom: “Onze vraag was: kun je de afdruk van de voedselarme omstandigheden die ze in de baarmoeder meemaakten nog in hun genoom zien?”

Heijmans, die dit experiment bedacht: “Moleculair epidemiologen willen al heel lang bij grotere groepen mensen de epigenetische afdrukken van gebeurtenissen aan het begin van het leven zien. Het wachten was op de combinatie van snelle onderzoekstechnieken en een mooie onderzoeksopzet.”

DUIZEND MENSEN

Heijmans en Slagboom kwamen in contact met Bertie Lumey, een van oorsprong Nederlandse epidemioloog die in New York aan Columbia University werkt. Lumey stelde in de jaren tachtig van de vorige eeuw de onderzoeksgroep van bijna duizend mensen samen om de invloed van de Hongerwinter te kunnen onderzoeken.

“Dit onderzoek was voor ons een proof of principle”, zegt Slagboom. “We hebben de methylering van één gen bestudeerd. Daarmee hebben we het epidemiologische principe neergezet.”

Dat gen was IGF2. Het codeert voor de insuline groeifactor 2, een groeifactor die in ieder geval ook belangrijk is voor de groei van de hele jonge foetus. Het IGF2-gen dat iedereen van zijn moeder erft, is bij iedereen ingeprent; stilgelegd door methylering. Het werkende IGF2-gen komt altijd van de vader. De Leidse onderzoekers hadden eerder gevonden dat de IGF2-methylering tot laat in het leven constant blijft.

Bij de Hongerwinterkinderen die rond de conceptie een hongerende moeder hadden, is de methylering op vijf bekende methyleringsplaatsen van het IGF2-gen ruim vijf procent lager dan bij hun broers of zussen.

Het lijkt een bescheiden verschil, maar het resultaat komt overeen met experimenten bij ratten die rond het zwanger worden te weinig eiwitten in hun voeding kregen. Duidelijk is dat het Hongerwinteronderzoek na dit experiment de overgang maakt van het epidemiologische naar het epidemiologisch-moleculaire tijdperk.

Slagboom: “Als we bij het IGF2-gen geen methyleringsverandering door voedselgebrek hadden gevonden, was het onwaarschijnlijk dat het met andere genen wel zou lukken. Maar nu is het de opening van een pijplijn die tot veel meer onderzoek leidt. We hebben nu een heel pakket genen geselecteerd waarbij de methylering mogelijk invloed heeft op het ontstaan van hart- en vaatziekten. We breiden uit naar andere onderzoeksgroepen: eeneiige tweelingen, heel oude tweelingen en te vroeg geboren kinderen bijvoorbeeld. En we kijken steeds naar moleculaire gebeurtenissen rond de conceptie en proberen die te koppelen aan ziekte en veroudering in het latere leven.”