RNA-therapie tegen netvliesverval versnelt andere vorm oogziekte

Netvlies, aangetast door natte maculadegeneratie. foto the london project

De genetische achtergrond van droge maculadegeneratie is opgehelderd. Bij deze vorm van ouderdomsblindheid verdwijnen cellen uit het gevoeligste deel van het netvlies, de gele vlek of macula. Volgens een Amerikaans-Chinese onderzoeksgroep draait alles om het gen voor het eiwit TLR3 (The New England Journal of Medicine, online 28 augustus).

Bij een veel voorkomende mutatie – ruim een kwart van de Amerikanen van Europese komaf heeft hem – werkt het eiwit minder goed. Onderzoek onder ruim 700 patiënten laat zien dat de ziekte voornamelijk voorkomt bij mensen met normale TLR3-genen. Blijkbaar beschermt de mutatie tegen de ziekte.

Dat is goed en slecht nieuws. Het goede nieuws is het gegeven dat actief TLR3 essentieel is voor het sluipende ziekteproces. Medicijnen die TLR3 remmen kunnen dit dan vertragen. Het slechte: een experimentele therapie voor een andere vorm van de ziekte, de zogeheten natte maculadegeneratie, activeert TLR3 juist. Daardoor kan deze bij patiënten met normale TLR3-genen droge maculadegeneratie in de hand werken.

Bij natte maculadegeneratie treedt wildgroei van bloedvaten in de gele vlek op. De experimentele behandeling berust op het remmen van genen die de vorming van bloedvaten bevorderen. Dat gebeurt met RNA-interferentie (RNAi), waarbij ingebrachte stukjes dubbelstrengs RNA de klus klaren. Normaal moet dit passen bij het stil te leggen gen, maar de onderzoekers toonden eerder aan dat in dit geval elk dubbelstrengs RNA werkt (Nature, 3 april).

Dat het inbrengen van RNA leidt tot activering van het TLR3-gen heeft te maken met een andere functie daarvan: het bestrijden van virusinfecties. Veel virussen hebben RNA als erfelijk materiaal. Als een cel door zo’n virus wordt geïnfecteerd komt dit vrij. In reactie daarop gaat de cel meer TLR3 produceren, waardoor hij uiteindelijk doodgaat. Hij offert zichzelf op om verdere verspreiding van het virus te voorkomen.

Maar deze vorm van zelfdoding treedt ook op als het therapeutische dubbelstrengs RNA in maculacellen terechtkomt. Alleen bij mensen met gemuteerde TLR3-genen gebeurt dit niet omdat hun TLR3-eiwit niet goed werkt.

Dat betekent dat het effect en de veiligheid van de experimentele RNAi-therapie afhangt van de vraag of iemand normale of gemuteerde TLR3-genen heeft. Zijn ze normaal, dan is de ontnuchterende boodschap dat de behandeling van natte maculadegeneratie, de kans op de droge vorm vergroot. Huup Dassen

    • Huup Dassen