Postbedrijf Eiwit & Co

Nobelprijswinnaar Günter Blobel ontdekte hoe eiwitten op de juiste plaats in de cel belanden. Nu onderzoekt hij de evolutie. “We hebben absoluut geen God nodig om de complexe structuren te verklaren.” Marianne Heselmans

In 1999 werd de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde niet aan twee of drie wetenschappers gegeven, zoals gebruikelijk. Celbioloog Günter Blobel van de Rockefeller Universiteit in New York kreeg hem in zijn eentje. Zijn laboratorium had namelijk laten zien hoe het mogelijk is dat eiwitten steeds op de juiste plaats in de cel belanden.

Cellen maken voortdurend nieuwe eiwitten aan – ter vervanging van defecte eiwitten en om weefsel te laten groeien. Het ene eiwit moet naar de celkern, het andere naar het celoppervlak, het volgende weer naar de plaats waar energie wordt gegeneerd. Er zijn tientallen bestemmingen. Belanden eiwitten op de verkeerde plaats, dan werkt de cel niet.

Afgelopen maand bezocht Blobel (72) het Universitair Medisch Centrum Groningen. Hij was er gastspreker op ISCOMS, het internationale congres van medische studenten.

Door zijn jetlag heeft hij in twee nachten maar twee uur geslapen. Luid mopperend gehoorzaamt hij de fotograaf van wie hij een paar passen moet lopen, naar een lichtkoepel. Maar als hij eenmaal zit vertelt hij vol vuur hoe hij 37 jaar geleden op het idee kwam dat alle cellen een soort sorteerbedrijf hebben.

“Ik dacht gewoon: stel dat ik God was: hoe zou ik dan dat eiwittransport regelen? Op onze brieven staat een postcode. Wij hebben machines die deze codes herkennen, en postbodes die de brieven vervoeren. Dat bracht me op het idee dat eiwitten een ingebouwd adres moeten hebben, en dat er andere eiwitten zijn die deze codes herkennen, en het eiwit naar de juiste plaats transporteren. Maar we hadden nog geen enkel bewijs, en daarom was er jarenlang niemand anders die er onderzoek naar wilde doen.”

Blobel, geboren in Silezië (toen Duitsland, nu Polen), had in 1961 op de Rockefeller Universiteit een onderzoeksplaats weten te bemachtigen bij de excellente biochemicus George Palade. Palade kreeg in 1974 de Nobelprijs voor zijn ontdekking dat alle eiwitten die de cel moet uitscheiden, worden ingepakt in een membraanbolletje (een olieachtig vliesje) voor het vervoer naar buiten. Hij had ook gevonden waar dat inpakken gebeurt, namelijk in het zogeheten endoplasmatisch reticulum (ER).

Maar hoe kwamen die eiwitten daar? De eerste doorbraak van Blobel was de opheldering – in 1975 – van de adrescode voor die inpakplaats. Zes jaar later vond hij het eiwitcomplex dat die adrescode herkent, en nog wat later het membraankanaal waar alle eiwitten met bestemming ‘ER’ doorheen worden geloodst. Het principe was aangetoond.

Volgens Blobel is het kenmerkend voor Nobelprijswinnaars dat ze wat ongebruikelijk denken, zich bijvoorbeeld zoiets durven afvragen als hoe zij de cel zouden ontwerpen als ze God waren. En zich vervolgens jarenlang niks aantrekken van sceptische collega’s die hen beschuldigen van speculatie. Die manier van denken wil hij graag overbrengen aan studenten, en dat was ook de reden dat hij de uitnodiging aannam om te spreken voor het internationale studentencongres.

greuningen

Daarmee hadden de studenten geluk, want hun hoogleraren hadden al zes jaar geleden geprobeerd Blobel naar Nederland te krijgen voor de opening van een nieuw gebouw. “De enige manier waarop ik als Nobelprijswinnaar mijn laboratorium kan blijven managen”, zo verklaart hij, “is alle uitnodigingen afslaan. Mijn vrouw begon al te sputteren: ‘waar ligt in hemelsnaam Greuningen?’, maar ik heb haar uitgelegd dat een Nobelprijswinnaar verplicht is zijn kennis over te dragen aan de volgende generatie. Noblesse oblige, zoals de Fransen zeggen.’’

Al mist deze Nobelprijswinnaar wel zijn honden. Al jarenlang gaat hij nooit naar zijn laboratorium zonder zijn Ierse setters. “Nu zijn ze bij mijn vrouw, maar in New York zijn ze 24 uur per dag bij mij. Ze gaan mee naar lunchvergaderingen, naar de collegezaal, naar het theater en ’s nachts liggen ze in de slaapkamer. Ze zijn echt heel aardig en geciviliseerd, want ze zijn altijd onder de mensen.”

Dat eiwitten – opgevouwen slingers van meestal enkele honderden aminozuren – een ingebouwde postcode kunnen hebben van zo’n tien tot vijftig aminozuren, behoort nu tot de standaard lesstof voor biologen. Ook weten we inmiddels dat er zo’n tweehonderd verschillende codes zijn, en dat de herkenningseiwitten met tienduizenden kopieën in een cel zwemmen, en specifiek ‘hun’ eiwit binden als ze het tegenkomen. Die binding is weer de chemische prikkel voor bepaalde receptoreiwitten of transporteiwitten (de postbodes) om de eiwitten te vervoeren langs selectieve, ook weer met eiwitten bekleedde kanalen door de membranen van de celorganellen. De poorten van die transportkanalen kunnen worden geopend met dezelfde postcodes die al eerder het signaal vormden voor de herkenningseiwitten.

Zelf noemt Blobel het uitdenken en bewijzen van dit principe maar een “heel, heel, heel kleine bijdrage aan de perfectionering van de menselijke kennis”. Vijfentwintig jaar werk, zo relativeert hij, kan hij in een filmpje van een minuut laten zien. Maar met zijn ontdekking heeft hij wel een nieuw veld opengelegd. Tientallen laboratoria helderen nu de driedimensionale structuur op van de transporteiwitten en de kanalen in de membranen. Met die structuren kunnen de celbiologen zich een betere voorstelling maken van de samenwerking van al die bewegende moleculen.

atomair

Blobels groep publiceerde in Cell van 28 december 2007 de atomaire structuur van een deel van het transportkanaal in het membraan van de celkern. Dat bestaat uit maar liefst dertig verschillende eiwitten, die elk met 8 tot 32 kopieën samen een achtvoudig symmetrische cilinder vormen van totaal 450 eiwitten.

“Dit transportkanaal is het mooiste en zwaarste eiwitcomplex van de cel”, zegt Blobel. “Dat moet ook wel, want in de celkern ligt het DNA. En het DNA mag natuurlijk niet worden aangetast door enzymen die ongewenst het membraan passeren. Tegelijkertijd moeten er in de celkern wel allerlei andere eiwitten naar binnen kunnen, zoals de eiwitten waar het DNA in verpakt wordt, en de eiwitten die ervoor zorgen dat bepaalde genen worden aangeschakeld.”

Het eiwittransport door het membraan van de celkern werkt uiterst subtiel, zo laat onder andere Blobels laboratorium zien. Bij de mens zijn zo’n twintig postcodes binnen de celkern bekend – die aminozuurvolgordes zijn allemaal net een beetje anders.

En zo heeft Blobels laboratorium ook een hele familie van allemaal net even andere transporteiwitten voor de celkern ontdekt, karyopherins geheten. (karyo betekent in het Grieks kern; pherein betekent transporteren). De ene karyopherin kan alleen eiwitten in de celkern brengen, de andere kan ze er alleen maar uit vervoeren, maar er zijn er ook die heen en weer kunnen. “Fascinerend complex”, aldus de hoogleraar. “Dat dit zo is gebouwd heeft iets te maken met de evolutie.”

En vervolgens zet hij uiteen hoe vier miljard jaar geleden uit water, ammonia, koolstof en sulfide primitieve membranen en eiwitten werden gevormd. En hoe daarna in en op die membranen de eiwitten zich verder konden ontwikkelen. En hoe ook een soort zeepbellen ontstonden – de eerste cellen. Eerst eenvoudige zeepbellen, daarna complexere. Zeepbellen gingen kleinere bellen opnemen, en de membranen gingen instulpingen maken, wat holtes gaf waarin het DNA steeds beter beschermd kon worden.

“We zien in de huidige cellen”, doceert de hoogleraar, “dat juist daar waar membranen scherpe buigingen maken steeds bepaalde eiwitten zitten, coatingeiwitten geheten, die deze membraanvormen bestendigen. Diezelfde eiwitten vinden we ook in transportkanalen. Het zich ophopen van eiwitten bij die membraanbuigingen is dus het begin geweest van het ontstaan van transportkanalen. Later zijn die transportkanalen steeds groter geworden: eiwitten zijn gedupliceerd en er zijn andere eiwitten bijgekomen. En de cellen waarvan transportkanalen daardoor net weer wat selectiever werden, hadden grotere kans te overleven.”

god

Blobel vindt de darwinistische wet van de natuurlijke selectie voldoende krachtig om complexe structuren als zo’n transportkanaal te verklaren. “Het is absoluut niet nodig om hier een god of een intelligent designer bij te halen”, zegt hij op de vraag wat hij van het idee van een intelligent designer vindt. “Al die goden die we hebben gehad zijn uiteindelijk niet meer dan prachtige gedachteconstructies om bovennatuurlijke zaken te verklaren. De christelijke god is weer wat meer sophisticated dan de Griekse goden, maar het blijft een gedachteconstructie. Mensen willen met religie fenomenen rond leven en dood verklaren die we niet op een andere manier kunnen verklaren.

“Maar we weten wel steeds meer. De Grieken verklaarden bliksem als het wapen van Zeus, wij weten nu dat het elektriciteit is. En sinds we meer van de Melkweg weten, weten we ook dat de hemel niet ergens boven ons kan zitten.

“Eigenlijk is het heel wonderlijk. Onze cellen, en ook plantencellen en de bacteriën in onze darm, zijn allemaal nakomelingen van een eerste, primitieve cel. Vier miljard jaar lang heeft die cel zich steeds maar weer gedeeld en gedeeld: dat delen is nooit opgehouden. Vanuit cellulair oogpunt zijn we dus vier miljard jaar oud. Mensen staan daar vaak niet bij stil.”

Blobel zegt nadrukkelijk niet-religieus te zijn. Het is daarom des te opmerkelijker dat hij het geld van de Nobelprijs (bijna een miljoen euro) heeft geschonken aan de opbouw van de Frauenkirche en de synagoge in Dresden.

Die keuze is voortgekomen uit zijn bewogen jeugd. In januari 1945 moest hij als achtjarig kind van een gegoede familie uit Silezië vluchten voor het Russische Rode Leger. Ondergedoken bij Dresden, was hij getuige van het bombardement 13 februari. “Ook als ik die vernietiging niet zelf had gezien, had ik mijn geld aan het voormalige Oost-Duitsland geschonken”, vertelt hij. “Ik had het geluk dat ik in Amerika kon gaan studeren – zonder de Muur was het toen nog vrij gemakkelijk om naar het Westen te vluchten. Maar mijn vrienden en docenten in Freiburg hadden die kansen niet. Ik vond dat ik wat terug moest doen voor al die mensen in het voormalige Oost-Duitsland die zo’n belangrijk deel van mijn opvoeding hadden verzorgd.”

Een paar jaar geleden heeft Blobel ook wat geld gegeven aan een madrassa in Jemen. “Mijn Nobelprijsgeld had ik aan een kerk en aan een synagoge geschonken, en een van mijn vrienden vond toen dat ik nu ook wat aan de moslims moest geven. Dat vond ik inderdaad een redelijke stelling.”