De verstandspil

Voor het eerst is er een medicijn dat een verstandelijke handicap verlicht. Het werkt al bij muizen met het fragiele-X-syndroom, ontdekten Rotterdamse onderzoekers. Dit jaar start onderzoek bij mensen. Wim Köhler

Nee, Nederlandse patiënten met het fragiele-X-syndroom zullen niet de eersten zijn die de medicijnen fenobam of AFQ-056 slikken. De proeven beginnen in de Verenigde Staten en Zuid-Europa. “We hebben wel overlegd met Novartis, de fabrikant van AFQ-056, maar we stonden niet achter de onderzoeksopzet”, zegt dr. Rob Willemsen.

Willemsen onderzoekt sinds begin jaren negentig het moleculair mechanisme achter het fragiele-X-syndroom, in de groep van prof.dr. Ben Oostra aan de afdeling klinische genetica van het Erasmus MC in Rotterdam. Oostra isoleerde – samen met Amerikaanse collega’s – in 1991 het gen dat het fragiele-X-syndroom (kortweg fraX) veroorzaakt. Sindsdien is zijn groep aan fraX blijven werken.

Op zijn Rotterdamse werkkamer vertelt Oostra dat de medicijnen die fragiele-X-muizen weer wat laten leren, voorlopig niet bij Nederlandse patiënten worden onderzocht: “Ons leek het onderzoek al moeilijk uitvoerbaar door het vele ziekenhuisbezoek, de bloedafnamen en alle tests. De doorslag gaf dat een Nederlandse medisch-ethische commissie het onderzoeksprotocol nooit zou goedkeuren. Ik zit zelf in de CCMO [Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek – red.], de landelijke medisch-ethische commissie die over dit soort protocollen beslist. Bij medische experimenten met wilsonbekwame mensen – en daar gaat het hier om – moet de belasting zo gering mogelijk blijven.”

genfout

FraX was decennialang een vreemde erfelijke ziekte (zie kader ‘fraX’), met een breed spectrum aan verschijnselen. Het is de meestvoorkomende erfelijke ziekte waarbij een verstandelijke handicap ontstaat. Omdat het een genfout op het geslachtsgebonden X-chromosoom is, treft de ziekte vooral mannen. Maar ook vrouwen kunnen ziek worden, met hun twee X-chromosomen. Bij hen uit fraX zich meestal milder. Het precieze aantal patiënten in Nederland is onbekend, circa 2.000. “Ik schat dat 60 procent van de Nederlandse patiënten ongediagnosticeerd is,” zegt Ben Oostra. “Dat zijn dan meest oudere mannen die in instellingen leven. Tegenwoordig worden er jaarlijks ongeveer twintig jongens met het syndroom geboren. Dat was vroeger wel meer dan tweemaal zoveel, toen er nog geen prenatale diagnostiek werd gedaan.”

FraX-patiënten zijn op jonge leeftijd vaak erg druk, hebben autistische trekken, zijn sociaal wat angstig en ‘fladderen’ met hun handen. Hun motoriek is erg onrustig. Uiterlijke kenmerken kunnen karakteristiek zijn: een grote kin, hoog voorhoofd en grote afstaande oren. Maar ze kunnen er ook heel gewoon uitzien. Dat is te zien op de foto’s van Nederlandse patiënten op deze pagina. De verstandelijke handicap bestaat bij bijna alle mannelijke patiënten: hun IQ varieert van 30 tot normaal.

Rob Willemsen: “Het stellen van de diagnose is moeilijk. Als je de verhalen van de ouders hoort, leggen ze vaak een eindeloze weg af langs consultatiebureau’s, huisartsen, kinderartsen, KNO-artsen en neurologen. Veel kinderen worden pas tussen hun derde en zesde gediagnosticeerd. Het komt vaak voor dat er dan al een tweede kind in het gezin is geboren. Ook met fraX.” Screenen van alle pasgeborenen in Nederland – dat zou kunnen met hielprikbloed – gebeurt niet omdat er geen behandeling is.

Dat kan veranderen. De Amerikaanse vereniging voor fragiele-X-onderzoek heeft 3,8 miljoen dollar aan fondsen geworven om de klinische trials met patiënten te kunnen doen. Het potentiële medicijn fenobam heeft vorig jaar van de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit al de status van weesgeneesmiddel gekregen. Een weesgeneesmiddel is een medicijn tegen een vrij zeldzame ziekte. De fabrikant krijgt een voorkeursbehandeling omdat hij een medicijn ontwikkelt dat nooit erg veel geld zal opbrengen. Willemsen: “Het is volstrekt nieuw dat we over therapie praten. Dat durfden we nooit.”

vereniging

De voordeur van Rolien de Vries en Bas Douwes, bestuursleden van de Fragiele-X-Vereniging Nederland, wordt geopend door hun zoon Atte. Hij geeft me een hand, groet, en roept dan zijn vader: “Bas, daar is die meneer die komt praten.” Snel loopt hij weg, door het huis naar de tuin, om ook zijn moeder te roepen. Atte heeft fraX, is 13, woont thuis en doet voortgezet onderwijs (vso) op een ZMLK-school. Als we rond de terrastafel zitten en Atte naar binnen is en tv kijkt (“Je moet hem bezighouden, anders gaat hij meestal tv kijken of computeren.”) komt al snel die nieuwe medicatie ter sprake.

Als we rond de terrastafel zitten en Atte naar binnen is en tv kijkt (“Je moet hem bezighouden, anders gaat hij meestal tv kijken of computeren.”) komt al snel die nieuwe medicatie ter sprake.

“Als we contact hebben met de onderzoekers zijn die er heel voorzichtig over. Dat kan ik me wel voorstellen, want ze denken natuurlijk dat de ouders opeens allemaal die pilletjes voor hun kinderen willen. Maar ouders zijn best reëel”

Rolien de Vries: “Sommigen zijn er misschien zelfs wel huiverig voor, want niemand weet hoe medicijngebruik het leven van hun kind zal veranderen.”

Douwes: “Als vereniging vinden we dit onderzoek erg belangrijk. Het zou geweldig zijn als er wat aan fraX kan worden gedaan. We zijn begin dit jaar wel door Rob Willemsen benaderd voor proefpersonen, maar we hebben begrepen dat het medisch-ethisch lastig is.”

“Ik ben eerlijk gezegd blij,” zegt De Vries, “dat we hier zo’n kritische medisch-ethische commissie hebben. Dat beschermt onze kinderen ook.” “Medisch-ethische normen verschillen nou eenmaal per land,” zegt Douwes. “En ook de cultuur rond het medicijngebruik verschilt. In de Verenigde Staten krijgen de meeste fraX-patiënten medicatie tegen ADHD-achtige verschijnselen en tegen gedragsproblemen. In Nederland gebeurt dat toch minder.”

De Vries: “Toen Atte klein was, was hij veel drukker. We hebben toen het ADHD-medicijn ritalin uitgeprobeerd, maar dat was geen succes. Hij kon niet meer in slaap komen en werd angstig.”

De onderzoekers Oostra, Willemsen en hun medewerkers onderzochten de potentiële fraX-medicijnen bij fragiele-X-muizen en bij weefselkweken van zenuwcellen van die dieren (Neurobiology of Disease, online). In hun artikel staat hoe muizen met het fragiele-X-syndroom, halverwege de jaren 90 gemaakt door de Rotterdamse onderzoeksgroep, zich herstellen tot het niveau van normale zenuwcellen (zie graphic ‘Leren met’).

Tijdens de experimenten kregen de muizen plotseling een harde toon te horen. Van 90 decibel – alsof een stilstaande vrachtwagen vlak achter je opeens claxonneert. De muizen schrikken en ‘bevriezen’. Daarbij knijpen ze hun ogen dicht. De onderzoekers meten hoe stijf de muizen hun ogen dichtknijpen.

Wanneer de muizen 40 milliseconden voor de harde toon een minder luide toon (70 dB, een heldere spreekstem) hoorden, was er verschil tussen normale muizen en hun soortgenoten met fragiele X. “Na een paar keer schrikken de normale muizen minder, maar de muizen met fragiele X schrikken nog steeds even hard. Geef je ze echter een half uur van tevoren het medicijn, dan reageren ze net zoals de gewone muizen,” zegt Willemsen. Gewone muizen die medicijnen krijgen, schrikken trouwens nog weer wat minder.

angststoornissen

Ben Oostra: “We hebben twee medicijnen getest, met een derde zijn we bezig. Het zijn medicijnen die ooit zijn ontwikkeld tegen angststoornissen, maar bij mensen werkten ze daartegen niet goed. Nu blijken ze dus mogelijk een toepassing te hebben bij het fragiele-X-syndroom. Naar aanleiding van de proeven die we hebben gedaan beginnen er nu clinical trials in de Verenigde Staten, met fenobam, en in Zuid-Europa, met AFQ -056. Wij zijn fundamentele onderzoekers. We onderzoeken de moleculaire mechanismen bij fragiele X. Maar deze spinoff vinden we toch erg leuk.”

Oostra, speculerend over wat te verwachten valt: “Tot nu stond fraX bekend als een ontwikkelingsziekte. Net als het syndroom van Down. Er gaat dan tijdens de ontwikkeling van de foetus en de groei van het kind zoveel mis dat dat nooit herstelbaar is. We hebben nu gezien dat zenuwverbindingen zo plastisch zijn, dat fraX misschien wel geen ontwikkelingsziekte is. Tenminste niet wat de verstandelijke handicap betreft. Dat is heel bijzonder.”

Iemand die het leren en ervaren in zijn kindertijd heeft gemist, zal dat nooit meer inhalen. Oostra: “Mocht het medicijn dat we nu hebben getest ooit beschikbaar komen, dan kun je misschien een patiënt die nu in een instelling zit zo verbeteren dat hij naar een vorm van begeleid wonen kan. Hoe het is als je een patiënt direct na de geboorte behandelt weet ik niet. Er is geen kind dat meteen na de geboorte wordt gediagnosticeerd. Dan zou je moeten screenen.” Een proefscreening begint binnenkort in de VS, bij 100.000 pasgeborenen.

Bas Douwes van de fragiele-X-vereniging: “Wij rekenen helemaal niet op een wonderpil, maar als er een medicijn is dat bijvoorbeeld een beetje gedragsverandering teweeg brengt, dan maak je het zoveel makkelijker. Vooral bij de vaak erg drukke jonge kinderen.” Rolien de Vries, over haar ervaring met zoon Atte: “Nu valt het wel mee. Maar ik zou die eerste jaren niet over willen doen. Dat was zo zwaar. Als je daar een medicijn voor hebt: geef maar hier hoor.”