De medicijnwedloop

Wie maakt de pillen die ons in de toekomst van vervelende ziekten af helpen? De farmaceutische industrie. Die is impopulair, maar is aan het veranderen. Wim Köhler

De ‘dinosaur conferences’ heetten ze, en ze gingen over de farmaceutische industrie. Een farmaceutisch bedrijf is dan zo’n grote dinosauriër. Die bestaat omdat hij ooit evolutionair succesvol was. Maar nu halen tijd en omstandigheden hem in. Hij is verworden tot een tragische moloch die alleen nog kan uitsterven, tenzij hij zich snel aanpast.

Zo is het nu gesteld met de farmaceutische industrie, vond de selecte groep deelnemers aan de dinosaur conferences. Het waren geneesmiddelenonderzoekers uit industrie en universiteit. De eerste conferentie was in 2002. Het gezelschap zat tussen de dinoskeletten in museum Naturalis in Leiden, op een steenworp afstand van het Centre for Human Drug Research (CHDR) dat de conferentie organiseerde. Het chdr is een stichting die geneesmiddelenonderzoek doet bij proefpersonen en daarnaast eigen onderzoek uitvoert. Directeur Adam Cohen, ook hoogleraar klinische farmacologie, legt uit wat de dinoconferentiedeelnemers het grootste probleem van de farma-industrie vonden: “De farmaceutische industrie is gericht op het maken van ‘blockbusters’. Dat zijn medicijnen die snel een enorme omzet genereren. Die zijn nodig om de enorme investeringen in onderzoek en ontwikkeling – vaak wel een miljard dollar – terug te verdienen. Het maken van blockbusters is de enige manier waarop de bedrijven de meeste aandeelhouders tevreden kunnen houden. Het leidt tot risicoloos onderzoek, tot de ontwikkeling van me too-medicijnen die werken volgens hetzelfde mechanisme als de succesvolle pil van de concurrent. Iedere volgende cholesterolverlager die op de markt komt, is een chemische verandering van de vorige. Zo’n chemische innovatie loont, omdat je er patent op kunt krijgen. Maar echte vernieuwing is er nauwelijks.”

In Weesp, bij geneesmiddelenbedrijf Solvay Pharmaceuticals, deelt prof. dr. Chris Kruse de kritiek op het najagen van blockbusters. Maar hij beschrijft een industrie die inmiddels verandert. En daar ook wel toe is genoodzaakt, want er komen het laatste decennium jaarlijks minder nieuwe geneesmiddelen op de markt: 35 in 1998 en een diepterecord van 12 in 2006. Maar de onderzoeks- en ontwikkelingskosten zijn in tussenliggende jaren meer dan verdubbeld.

veiligheidseisen

Kruse is hoofd medicinal chemistry bij Solvay en hoogleraar geneesmiddelenonderzoek aan de Universiteit van Amsterdam: “Het is goed om zo’n dinosauriërtheorie te ontvouwen. Maar het is één kant van het verhaal. Niet alleen de industrie speelt hier een rol, ook de maatschappij. Het wordt steeds moeilijker en duurder om een nieuw medicijn op de markt te brengen, omdat de veiligheidseisen steeds strenger worden. Dan krijg je het streven naar niet-riskante ontwikkelingen en het streven naar blockbusters, ondersteund door een perfecte marketing. Daar is niet alleen de industrie schuldig aan. De regels zijn door de maatschappij opgesteld. En ja, dat systeem is aan het eind van zijn Latijn.”

Op de vraag hoe de situatie is ontstaan heeft Kruse een verrassend antwoord: “De enorm toegenomen kennis. Wie kennis vermeerdert, vermeerdert smart. Dat staat al in de Bijbel. En dat is ook op medicijnen van toepassing. Hoe meer we weten van toxische neveneffecten en hoe meer we begrijpen hoe ze ontstaan, des te meer gegevens de registratie-autoriteiten vragen waarmee je aantoont dat bepaalde bijwerkingen niet zullen ontstaan. Het is een kennisparadox. Je denkt dat je met meer kennis sneller geneesmiddelen kunt uitvinden, maar het werkt andersom.”

Inmiddels zit de Westerse wereld opgescheept met een industrie die een belangrijke bijdrage aan de gezondheidszorg levert, maar die in de ogen van het publiek de populariteit van de wapenindustrie heeft. Cohen: “Dat is vreemd, hoor. De farma-industrie maakt niks vies. Ze doet iets wat grosso modo nuttig is voor de mensen. Ze pleegt geen grote fraude. Ja, er is wat gemodder. Maar ze geeft niet – zoals de banken – leningen die mensen niet kunnen terugbetalen en begaat geen stupiditeiten die de wereldeconomie in gevaar brengen. En toch zijn banken populairder dan de farmaceutische industrie.”

Industrieman Kruse: “Wij krijgen voor de voeten geworpen dat we de mensen aan malaria laten doodgaan en ons druk maken om een anti-obesitasmiddel. Dat kun je wel zeggen, maar het is een probleem dat we met elkaar gecreëerd hebben.”

Vanuit de industrie ziet Kruse dus als enige oplossing om niet alles aan de industrie over te laten: “Er moet meer in de publieke sector gebeuren. In feite is dat al aan de gang. We hebben sinds kort het Top Institute Pharma in Nederland (voor driekwart met publiek geld gefinancierd, voor een kwart met industriegeld, red). We hebben in Europa het Innovative Medicines Initiative waarin over zes jaar gespreid twee miljard euro heen gaat, een gigantisch bedrag.”

Veel van het onderzoek dat daar gebeurt is generiek. Alle industrieën kunnen gebruik maken van de resultaten. Kruse noemt als voorbeeld de problemen rond het toedienen van biopharmaceuticals. Dat zijn grote biomoleculen waar medicijnenontwikkelaars in de nabije toekomst veel van verwachten. Kruse zegt: “Ze kunnen waarschijnlijk veel dichter bij de echte oorzaak van een ziekte ingrijpen.” Het probleem is alleen dat het grote moleculen zijn, meestal eiwitten, die niet in zijn geheel door de darm in het bloed worden opgenomen. Dat gebeurt wel met de veel kleinere moleculen die de farmaceutische industrie tot nu toe ontwikkelde. En die meestal als slikpil op de markt komen. Kruse: “De biopharmaceuticals die in ontwikkeling zijn, moeten intraveneus, per infuus, worden toegediend. Dat staat een brede toepassing in de weg. Het is goed dat bijvorbeeld het Top Institute Pharma daar aan gaat werken.”

Kruse vindt dat de farma-industrie die zichzelf aanpast en wat meer maatschappelijke ruimte krijgt, heel goed nieuwe, innovatieve medicijnen voor de rijke Westerse wereld kan ontwikkelen. Maar voor de ontwikkeling van medicijnen voor de derde wereld is toch echt de publieke sector nodig.

google

Maar Cohen wil dat die grote dinosauriërs radicaler veranderen: “De oplossing kan alleen zitten in de overgang van een duur systeem dat medicijnen voor weinig mensen maakt, naar een goedkoop systeem voor veel mensen. Er is behoefte aan een Google onder de farmaceutische bedrijven. Google is een bedrijf dat spullen levert die iedereen wil hebben en die iedereen kan betalen. Dat is ook een manier om winst te maken.”

“Onmogelijk”, zegt Kruse over het Google-idee voor de farma-industrie. “Als je een goedkoop medicijn tegen malaria gaat maken, kun je je investering niet terugverdienen.”

Maar Cohen betoogt dat de investeringen omlaag kunnen. Hij roept daarbij ook de hulp in van de overheid die de regels voor veiligheidstoetsing en markttoelating van medicijnen moet veranderen. “Het controleproces is echt ridicuul geworden. Als je dat rationaliseert, kunnen de research- en ontwikkelingskosten enorm omlaag. En als je je op echte innovaties richt, kan vrijwel de hele marketingafdeling weg. Bij de echte doorbraakmedicijnen weten alle betrokken dokters twee dagen na de wetenschappelijke publicatie wat ze moeten voorschrijven. Dan zijn er geen advertenties meer nodig.”

Er is grote behoefte aan nieuwe medicijnen. Daar is iedereen het over eens. Wat verwachten de deskundigen in een overzienbare periode van – zeg – tien jaar?

Gentherapie en ‘geïndividualiseerde’ medicijnen die op grond van een ‘genenpaspoort’ worden voorgeschreven zijn veel in het nieuws. Maar Kruse en Cohen geloven niet dat die het komende decennium belangrijk worden. De genen zijn moeilijk toe te dienen. En wat de geïndividualiseerde medicatie betreft “zal de economische wal het schip keren”, zegt Kruse. En Cohen: “De term alleen al. Het zou betekenen dat iedereen zijn eigen ziekte heeft. Dat zal toch wel niet, daarvoor lijken we te veel op elkaar.”

Beiden zien een toekomst voor de biopharmaceuticals. Maar voorlopig zal het wel bij de kleine moleculen blijven, zoals de farma-industrie die nu ontwikkelt. Alleen beter.

“Het patentsysteem zet nu een premie op de snelle chemische innovatie”, zegt Cohen. “Maar we hebben vooral behoefte aan mechanistische innovaties. We zullen nooit echt goede middelen voor schizofrenie vinden zonder dat we precies weten wat schizofrenie is.”

Schizofrenie is een speerpunt binnen Solvay waar Kruse werkt. Solvay ontwikkelt medicijnen voor cardiometabole ziekten – de ziekten van hart en andere organen die door veranderingen in de vet- en suikerstofwisseling ontstaan – en voor ziekten van het centraal zenuwstelsel. Dus ook voor schizofrenie. Kruse: “De bestaande schizofreniemedicijnen hebben het probleem van veel geneesmiddelen: ze genezen niet, maar ze bestrijden symptomen. Schizofrenie heeft een hele waaier aan symptomen: positief, negatief, cognitief. De middelen die er nu zijn bestrijden enkele van die symptomen min of meer efficiënt, maar maken andere soms juist erger.”

Nieuw inzicht komt er alleen als het mechanisme dat aan een ziekte ten grondslag ligt ontrafeld en begrepen wordt. Cohen: “Het betekent dat de systeembiologie belangrijk wordt in de geneesmiddelenontwikkeling. Daarmee zetten we een volgende stap in de geschiedenis van de farmacologie. De eerste hoogleraar farmacologie werd honderd jaar geleden benoemd, omdat er toen moleculen werden gemaakt en gevonden waarvan bij toeval werd vastgesteld dat ze een grote invloed op de fysiologie hadden. Atropine bijvoorbeeld.”

Die situatie bleef tot na de Tweede Wereldoorlog bestaan. Daarna kwam de farmacologie in de fase waarin op grond van een biochemische reactie naar een molecuul werd gezocht om die reactie te beïnvloeden. Alleen waren die passende moleculen heel moeilijk te maken. Het molecuul moest passen op een enzym of receptor (het target) en dan de werking blokkeren of stimuleren.

geheugenverlies

Tegenwoordig, met moderne labtechnieken als genenbanken, combinatorial chemistry en moleculair modelling is het vinden van die moleculen makkelijk. Kruse: “Het probleem is om het goede target te vinden, waardoor je werkelijk de oorzaak van een ziekte aanpakt. Dat is een probleem, want een dokter maakt een ziekte-indeling op grond van symptomen. Maar er bestaat geen één-op-één-relatie tussen een symptoom en een target. Allerlei verschillende defecten kunnen bijvoorbeeld tot het symptoom geheugenverlies of hallicunaties leiden. Maar als je vervolgens ingrijpt op één target voor geheugenverlies kan dat weer verschillende symptomen veroorzaken of beïnvloeden. De afgelopen decennia was het target heilig binnen de farmacologie, maar we zien dat we waarschijnlijk toch beter een stapje hoger kunnen kijken, naar processen, of naar systemen.”

Cohen: “We moeten die systemen gaan uitzoeken. We zien aan de opdrachten die we nu bij het CDHR krijgen dat de farma-industrie daar weer belangstelling voor krijgt. Maar die systeembiologie staat nog in de kinderschoenen.”

Kruse ziet dat ook. Hij ziet ook in Rusland, China en India in hoog tempo nieuwe bedrijven opkomen die biologische systemen tot in detail onderzoeken en moleculen opsporen om ze te beïnvloeden. Er zijn bedrijven waar al duizend wetenschappers aan het werk zijn. De ontworpen moleculen verkopen ze aan de oude farma-industrieën. Zo gaan de dino’s dus te gronde. Kruse: “De farma-industrieën worden misschien wel net zo als de auto-industrie en de elektronica-industrie: ontwikkel- en verkoopbedrijven die halffabrikaten inkopen bij toeleveranciers. Het is misschien wel ouderwets zoals we nu onderzoek, ontwikkeling en verkoop in één huis hebben. In Amerika zijn vorig jaar al duizenden banen in de farmaresearch verloren gegaan.”