Depressiepil in een dip

Antidepressiva blijken helemaal niet zo goed te werken tegen depressie. Toch worden ze massaal geslikt. Door wie dan, en waarom? Zes vragen over antidepressiva.

Ellen de Bruin

Ruim twee weken geleden bleek uit onderzoek dat de meest geslikte antidepressiva, zoals Seroxat en Prozac, nauwelijks beter werken dan een placebo. Alleen bij de meest ernstig depressieve patiënten kwam het effect genoeg boven placebo-niveau uit om van klinische betekenis te zijn (Plos Medicine Online, 26 februari). Het was al de tweede publicatie dit jaar die de effectiviteit van dit type medicijnen ter discussie stelde.

Wat heeft dit onderzoek voor gevolgen voor de wetenschap en praktijk van antidepressiepillen? Zes vragen over antidepressiva.

1 Zijn depressieve patiënten massaal ongerust geworden na de berichtgeving over dit onderzoek?

Nee. Bij de Psychische Gezondheidslijn, gelieerd aan het Depressiecentrum, zijn niet of nauwelijks telefoontjes binnengekomen. Er zijn wel wat patiënten die vragen over de berichten aan hun huisarts of psychiater hebben gesteld, maar van massaal willen stoppen is geen sprake.

Dat hadden de meeste huisartsen en psychiaters ook niet verwacht. “We wisten dit eigenlijk al”, zegt huisarts Lex Goudswaard, hoofd afdeling richtlijnontwikkeling van het NHG over het nieuwe onderzoek. “Een nieuwe bevestiging, nu weer door middel van een mooie meta-analyse”, zegt ook psychiater Willem Nolen, hoogleraar psychiatrie in het UMC Groningen.

Goudswaard : “In onze richtlijnen staat al dat pillen bij de meeste lichte tot matige vormen van depressie niet veel beter werken dan niets doen. Huisartsen behoren hun patiënt te zeggen: u kunt afwachten, of u kunt gesprekken voeren en/of medicatie nemen, maar realiseert u zich dat medicatie niet heel veel beter is. Dus als patiënten zoiets in de krant lezen, zullen ze denken: dat had ik van mijn huisarts al gehoord.” De meeste lichte depressies gaan volgens de arts binnen een half jaar vanzelf over. “Daar is niet eens gedragstherapie voor nodig, alleen interesse en empathie tonen en praktische tips geven, dat je niet in bed moet blijven liggen bijvoorbeeld.”

2 Waarom schrijven huisartsen en specialisten dan toch zoveel antidepressiva voor?

Antidepressiva worden in Nederland massaal geslikt, en steeds massaler: in 2000 werden er 4,3 miljoen recepten voor uitgeschreven, in 2007 6,3 miljoen, waarvan steeds driekwart door huisartsen (volgens de Stichting Farmaceutische Kengetallen). Het gaat om ongeveer een miljoen mensen die minstens één keer een recept hebben opgehaald, zegt psychiater Nolen, van wie naar schatting de helft vanwege een depressie. Dertig procent van hen gebruikt na een jaar nog steeds een antidepressivum. Er gaat momenteel bijna 160 miljoen euro per jaar in om.

Je zou dus denken: bij al die antidepressivaslikkers zitten veel mensen bij wie de pillen niet werken. Zo simpel ligt het niet, zegt psychiater Aart Schene, hoofd van het programma Stemmingsstoornissen van het AMC. “Deze middelen worden niet alleen voorgeschreven bij depressie, maar ook voor angststoornissen, paniekstoornis, dwangstoornis en posttraumatische stressstoornissen. En we weten niet precies wie ze voor welke aandoening slikt, dat wordt nergens bijgehouden.” Ook bij chronische pijn, slaapstoornissen en seksuele problemen worden ze wel voorgeschreven, zegt huisarts Goudswaard. “Ze stellen de zaadlozing uit. Maar vooral voor angststoornissen worden deze middelen veel voorgeschreven – misschien wel even vaak als voor depressie, dat zou me niet verbazen. Angststoornissen komen heel veel voor.”

Bovendien is het niet zo dat antidepressiva bij mensen met een lichte depressie niets doen. Ze verminderen de klachten wel degelijk, alleen doen ze dat nauwelijks beter dan een placebo. “De werking van antidepressiva berust voor een belangrijk deel op een placebo-effect, dat leren de recente studies opnieuw”, zegt psychiater Schene. “Dat is bij niet-psychiatrische medicijnen trouwens ook zo. Nee, dat zeggen we niet tegen patiënten – we zeggen hen dat de pillen in zoveel procent van de gevallen werken.” En het werkt ook, zegt hij: “Dezelfde centra in de hersenen die actief worden als je iemand een antidepressivum geeft, lichten ook op als je diegene een placebo geeft. Een placebo lijkt dus ook op biologisch niveau de werking van de echte pil na te bootsen.”

In theorie zouden mensen met een lichte depressie dus gewoon een goedkoop suikertabletje kunnen nemen, in plaats van die dure pillen. Maar dan is het probleem dat het placebo-effect alleen werkt als de patiënt denkt dat het een echte pil is, stelt Schene – liefst een dure, zo bleek vorige week uit onderzoek. En het is onethisch om mensen een placebo te geven en hen te laten geloven dat het een echt medicijn is. Ook in onderzoek weten mensen altijd dat er een kans bestaat dat ze een placebo slikken.

3 Bij welke depressieve patiënten werken antidepressiva wel? En hoe komt dat?

Bij mensen met een ernstige depressie (gedachten aan zelfmoord of pogingen daartoe, ernstige belemmering van het dagelijks functioneren, lichamelijke klachten) werken antidepressiva wél beter dan een placebo. Hoe dat komt is niet bekend – in feite is niet eens bekend hoe antidepressiva precies werken.

In de jaren zestig van de vorige eeuw raakte de theorie in zwang dat depressieve mensen een tekort hebben aan de neurotransmitters norepinefrine en/of serotonine in de hersenen, stoffen die een signaal overbrengen van de uitloper van de ene hersencel naar de andere hersencel. Die signaaloverdracht vindt plaats doordat neurotransmittervloeistof in de ruimte tussen de hersencellen (de synaptische spleet) worden geloosd. De stoffen worden vervolgens in de spleet opgeruimd door enzymen of weer opgenomen in de hersencellen en daar afgebroken. Antidepressiva remmen dat schoonmaakproces af. Het soort antidepressiva dat momenteel het meest gebruikt wordt, de selectieve serotonineheropnameremmers (reuptake inhibitors, SSRI’s) werkt remmend op de heropname van serotonine door de hersencellen. (Ze heten ‘selectief’ omdat ze gerichter dan oudere antidepressiva op serotonine en minder op andere neurotransmitters werken.)

Maar dat antidepressiva de afbraak of de heropname van serotonine in de hersenen remmen, wil nog niet zeggen dat mensen depressief worden van een tekort aan serotonine in de hersenen – net zo min als een tekort aan aspirine hoofdpijn veroorzaakt, of mensen eczeem krijgen van een tekort aan steroïdenzalf, zoals Amerikaanse psychiaters het formuleren. Gezonde mensen bij wie de hoeveelheid serotonine in de hersenen werd verminderd blijken daar bijvoorbeeld niet depressief van te worden. Ook blijken depressieve mensen bij wie het serotoninegehalte in één keer enorm wordt verhoogd, daar niet van te genezen.

Maar er is wel een verband tussen serotonine en depressie. Uit recent Australisch onderzoek blijkt bijvoorbeeld dat zich bij ernstig depressieve mensen meer afbraakproducten van serotonine in het bloed in de halsader bevinden dan bij gezonde mensen, en dat dit vermindert wanneer ze SSRI’s gaan gebruiken (Archives of General Psychiatry, januari 2008). Dat is niet strijdig met het idee van een tekort, maar het zou evengoed kunnen betekenen dat hersencellen bij depressie juist méér met serotonine gaan vuren – en dat het goed is om die overtollige vloeistof op te ruimen.

4 Wat is er toch met Prozac gebeurd? Daar hoor je tegenwoordig weinig meer over.

De Prozac (de merknaam van het medicijn met als werkzame stof fluoxetine) was eind jaren tachtig, begin jaren negentig heel populair en werd toen als marktleider verdrongen door Seroxat (met als werkzaam bestanddeel paroxetine). Beide zijn selectieve serotonineheropnameremmers. “Die pillen zijn broertje en zusje van elkaar”, zegt huisarts Goudswaard. “Dat de een de ander verdringt heeft vooral met patenten op de medicijnen te maken. Fabrikanten houden een jaar of negen het alleenrecht om medicijnen met een bepaalde werkzame stof te gebruiken en verkopen. Als het patent dan afloopt, komt er meestal weer een nieuw medicijn waar meer aan te verdienen valt. Seroxat is bijvoorbeeld nu net uit patent, en dan zie je weer dat Efexor [werkzame stof venlafaxine, red.] in opkomst is. Marketing speelt daarbij een grote rol.” En, zegt Goudswaard: “Prozac is zo’n enorme hype geweest, dat krijgt dan ook een beetje een negatief label – en dan werkt het placebo-effect niet goed meer.”

5 Hoe is er in wetenschappelijke kring op het nieuwe onderzoek gereageerd?

Wisselend. De bevindingen zijn niet helemaal nieuw. Toch vinden sommige onderzoekers dat de nieuwe onderzoeksresultaten grote gevolgen moeten hebben voor de praktijk en dat de richtlijnen voor behandeling van depressie moeten worden herzien: vaker psychotherapie, minder vaak medicijnen.

Maar op de website van PLoS en op medische websites uiten wetenschappers ook kritiek. Om te beginnen ging de nieuwe meta-analyse niet over álle antidepressiva, maar slechts over vier middelen: de SSRI’s paroxetine en fluoxetine; en venlafaxine en nefazodone. Venlafaxine beïnvloedt waarschijnlijk niet alleen de heropname van serotonine, maar ook van norepinefrine – dat maakt misschien uit voor de resultaten. En nefazodone, in Nederland uit de markt genomen vanwege teveel bijwerkingen, werkt nog anders.

Ook omvatte de meta-analyse alleen studies die gedaan zijn voorafgaand aan de goedkeuring van deze antidepressiva. Deelnemers aan het onderzoek hebben de pillen slechts gedurende vier tot acht weken geslikt. Sommige wetenschappers vragen zich af of dat niet veel te kort is. Na een paar weken kan het placebo-effect bijvoorbeeld afnemen, en antidepressiva hebben sowieso een aantal weken (soms wel zes tot tien) nodig voordat ze enig effect hebben. In de praktijk slikken patiënten hun pillen soms jaren.

Andere wetenschappers merken op dat de dosering van de antidepressiva niet is opgenomen in de meta-analyse en dat ook niet is onderzocht of de deelnemers hun pillen wel trouw slikten – dat is in de praktijk vaak een probleem bij antidepressiva. Ook stoppen patiënten vaak voortijdig hun deelname aan dit soort onderzoek, waarvan ook de patiënten weten dat ze kans hebben een placebo te krijgen, zegt psychiater Nolen. “Juist degenen die niet opknappen zullen eerder het onderzoek verlaten.”

Verder deden aan slechts enkele van de studies in de meta-analyse depressieve mensen mee die waren opgenomen in een (psychiatrisch) ziekenhuis of geriatrisch centrum, terwijl juist bij de ‘ernstige gevallen’ de medicijnen beter werken.

Verder is volgens Nolen het type patiënt dat aan dit soort onderzoek meedoet, in de loop der jaren veranderd – namelijk moeilijker te behandelen. “Die middelen zijn nu zo’n vijftig jaar oud. In het begin hadden nog maar weinig mensen met een depressie ooit een pil ertegen gehad. Nu doen er mensen aan onderzoek mee die vaak een lange voorgeschiedenis van depressieve episoden hebben en allerlei behandelingen hebben geprobeerd. Als je in die tijd iets bent tegengekomen dat werkt, dan wil je dat opnieuw hebben en ga je niet meedoen aan onderzoek.”

Bovendien blijkt dat het effect van placebo’s in antidepressiva-onderzoek in de loop der jaren significant is toegenomen (Journal of the American Medical Association, april 2002). Waarom is niet duidelijk, maar het aandeel patiënten per onderzoek dat beter werd van een placebo steeg van gemiddeld 21 procent in 1980 naar 36 procent in 2000. Dat maakt het natuurlijk ook moeilijker voor een echt antidepressivum om tegen zo’n expansieve neppil op te boksen.

6 Wat gaat er nu verder gebeuren?

Lex Goudswaard verwacht niet dat het nieuwe onderzoek veel effect zal hebben op de praktijk, omdat huisartsen zich al bewust waren van de geringe effectiviteit van antidepressiva bij lichte depressies. “Maar het kan ook best zijn dat het aantal depressies erdoor afneemt. Onder invloed van dit soort berichtgeving zie je wel dat bepaalde aandoeningen minder populair worden om mee naar de huisarts te gaan.” Is depressie dan een ‘vage klacht’? “De milde vorm, het ‘in een dip zitten’, misschien wel. Door aandacht in de media komen mensen eerder op het idee met hun klachten naar een dokter te gaan. Maar als iets negatief in het nieuws komt, denken ze eerder: dat kan ik zelf wel, dan ga ik wel hardlopen, bijvoorbeeld. Veel depressieve episodes zijn kort en daar is goed uit te komen met adviezen op bijvoorbeeld websites, en zonder externe hulp.” Psychiater Nolen is benieuwd naar de nieuwe richtlijnen voor de behandeling van depressie; die worden naar verwachting binnenkort herzien.

En natuurlijk is er nu meer onderzoek nodig – met name naar de combinatie van pillen en psychotherapie, en naar de vergelijking tussen pillen en praten.

    • Ellen de Bruin