Levend medicijn

In Utrecht vielen doden bij een studie met ‘goede bacteriën’. Verder lijken die probiotica juist heilzaam, tegen diarree of ontstekingen. Lijkt, want eerst is beter onderzoek nodig. Hester van Santen

Dat patiënten gestorven waren bij een door het UMC Utrecht geleid experiment met probiotica, wekte twee weken geleden flinke beroering. Ook bij Yakult stond de telefoon roodgloeiend, terwijl het bedrijf niks met de studie te maken had. De Zwolse Isala klinieken, ook niet betrokken bij het alvleesklierexperiment, stopten tijdelijk met het werven van baby’s voor een studie met probiotica in de flesvoeding.

De ‘goede bacteriën’, bekend uit reclames met lachende yoghurtdrinkers, leken opeens een januskop te hebben. Nu staat dat nog niet vast. Deskundigen benadrukken – de een na de ander – dat probiotica altijd veilig geacht werden, en dat de Utrechtse studieopzet goed was. Er kán bij toeval iets mis zijn gegaan bij de indeling van de patiëntgroepen (zie kader Alvleesklierstudie).

Maar alleen al het feit dát ernstig zieke mensen worden behandeld met bacteriepreparaten, is merkwaardig. Die yoghurtjes, die komen in de reclame toch niet verder dan ‘je darmflora blijft gemakkelijker in evenwicht’ (Vifit) of ‘in staat om uw weerstand te helpen verhogen’ (Actimel)? In dit artikel gaat het erover hoe het kan dat dezelfde bacteriën – met hun onschuldig bestaan in het supermarktkoelvak – in het ziekenhuis worden toegediend bij een zware antibioticakuur, aan orgaanontvangers en aan veel te lichte baby’s.

Om met de yoghurtjes te beginnen: de gezonde mensen voor wie probiotica in de markt zijn gezet, zijn precies degenen die er weinig aan hebben. Zoals het Haagse Voedingscentrum bondig stelt: “Mensen zonder darmklachten hebben geen probiotica nodig. Het is niet bewezen dat probiotica uw weerstand verbeteren.” Terecht zijn de gezondheidsclaims op de verpakkingen heel vaag.

De mensen die écht wat opschieten met ‘goede bacteriën’, dat zijn patiënten. Maar daar reppen de zuivelproducenten in hun reclame’s niet over. Ook zullen zij hun product niet als medicijn laten registreren. “Het is een kwestie van branding”, legt prof.dr. Eric Claassen uit, deeltijdhoogleraar kennisvalorisatie in Rotterdam. “Registratie als medicijn kost tientallen miljoenen.” Dan moeten er bij de overheid namelijk stapels rapporten worden neergelegd met gegevens over samenstelling, veiligheid en effectiviteit. Terwijl de grote fabrikanten van bacteriezuivel nu toch al aan de drankjes verdienen. “Als je een voedingsclaim wil neerzetten, ben je met een paar miljoen klaar.”

Claassen is tevens vrijgevestigd adviseur voor farmaceutische bedrijven. Ook producenten van probiotische zuivel, zoals Yakult en Danone, behoren tot zijn klanten. “De voedingsindustrie wíl helemaal niet geassocieerd worden met de geneesmiddelenindustrie. Unilever wil vrolijke, springende mensen. Health, daar gaat het om. Voeding mag niet worden geassocieerd met ziek zijn.” En bovendien: als yoghurt opeens een geneesmiddel is, mag het niet meer zomaar in de supermarkt staan.

Goed. Probiotica worden verkocht als een gezondheidsproduct voor gezonde mensen – maar waarschijnlijk zijn ze beter voor patiënten. Neem één van de best onderbouwde toepassingen: toediening aan veel te lichte, te vroeg geboren zuigelingen. Als aan hun sondevoeding in de couveuse micro-organismen worden toegevoegd, hebben ze in de eerste weken 65 procent minder kans om een ernstige darmontsteking te krijgen. In de studies halveerde gemiddeld de sterfte onder de baby’s.

concurreren

De darmflora is een complex geheel. In ieder mens leven zo’n tien- tot honderdduizend miljard darmbacteriën, van minstens vierhonderd soorten. Dat ecosysteem varieert bovendien ook nog eens lokaal. Maar hoe ingewikkeld de darmsamenleving ook moge zijn: micro-organismen die er via de voeding aan worden toegevoegd, hebben wel invloed. Zo concurreren de ‘goede bacteriën’ de schadelijke weg. Door tijdelijk hun plaats aan het oppervlak te bezetten, maar ook omdat ze het darmmilieu verzuren. En, zo blijkt de laatste jaren, ze kunnen het immuunsysteem in een ‘remmende’ stand zetten.

Hoe doen die micro-organismen dat? Probiotica zijn, volgens de meest gebruikte definitie ‘levende micro-organismen die, als ze in voldoende mate worden toegediend een gezondheidsvoordeel opleveren voor de gastheer’. Meestal zijn die ‘levende micro-organismen’ melkzuurbacteriën, met name van het geslacht Lactobacillus of Bifidobacterium, soms een gist.

Hoewel er enthousiaste artsen zijn die probiotica willen toepassen bij autisme, tandbederf en verhoogd cholesterol, gaat de discussie vooral over het werk dat de probiotica doen in de darmen. Het simpele concept: door ‘goede bacteriën’ te eten, krijgen kwalijke organismen in de darm minder kans. En goede bacteriën, is de traditionele gedachte, dat zijn melkzuurbacteriën.

Die notie heeft een lange historie, vertelt prof.dr. Michiel Kleerebezem. Hij is specialist in de microbiologie van de darm en de melkzuurbacteriën-genetica, aan de Wageningen Universiteit en het bedrijf NIZO Food Research. “Van oudsher eten mensen gefermenteerd voedsel. Niet alleen van melk afgeleide producten, maar ook gefermenteerde groenten zoals zuurkool, en gefermenteerde worsten zoals salami. Daarin zitten vrijwel altijd melkzuurbacteriën.”

Melkzuurbacteriën groeien vaak spontaan in producten waar geen zuurstof bij kan. Omdat ze melkzuur (en andere zuren) produceren, remmen ze de groei van andere, ook van schadelijke micro-organismen. Kleerebezem: “Aangezien we deze organismen in groten getale eten zonder problemen, zijn ze in ieder geval veilig voor consumenten. En dat ze een hindernis vormen voor pathogene micro-organismen, dat concept is de basis voor probiotica.”

Het pionierswerk op dat gebied werd al een eeuw geleden gedaan. In 1907 experimenteerde de Rus Ilya Mechnikov met Lactobacillus. Mechnikov, die een jaar later een Nobelprijs won voor iets anders, vermoedde dat mensen aftakelen doordat schadelijke bacteriën in de darm hen vergiftigen. Dus kon het leven verlengd worden door gefermenteerde melk te drinken met veel melkzuur erin. Natuurvolken die van yoghurt leefden, dacht hij, worden niet voor niets erg oud. Mechnikov bracht de melk, en een Lactobacillus-preparaat, zelf op de markt.

Het schijnt een commercieel succes te zijn geweest, maar het is de vraag of Mechnikovs poeders de menselijke darm überhaupt bereikten. De meeste yoghurtbacteriën gaan ten onder in het agressieve milieu van maagsappen en galzouten. Van gewone bacteriën uit de voeding overleeft maar één op de honderd of duizend die maagpassage.

De bekende probiotica die nu op de markt zijn (en als het goed is ook de soorten die in medisch onderzoek worden toegepast) zijn geselecteerd om wél levend in het darmstelsel te geraken. Zo’n tien tot twintig procent haalt het, is de schatting. In de darm houden de sterke bacteriën het vervolgens enkele dagen tot ruim een week uit.

zuigelingen

Wat die melkzuurbacteriën daar doen, is te illustreren aan de hand van de toepassing bij te vroeg geboren zuigelingen. Baby’s worden geboren zonder darmflora: die krijgen ze in de eerste tien dagen binnen via de vagina en de poep van de moeder, en via de voeding. Maar voor kinderen die op de intensive care liggen, is de omgeving niet gunstig voor de opbouw van een goede darmflora: schadelijke bacteriën kunnen toeslaan. Een heftige darmontsteking is het gevolg. Wie zorgt dat de kinderen op tijd onschadelijke bacteriën binnenkrijgen die het milieu ook nog eens verzuren, is die pathogene bacillen vóór. ‘Competitieve inhibitie’ heet het. Die competitieve remming lijkt ook een belangrijke reden voor het feit dat mensen (met name kinderen) die een antibioticakuur slikken, minder last hebben van diarree als ze ook een probiotisch preparaat innemen (zie kader Probiotica werken soms wel, soms niet).

Maar de voorvechters van probiotica gaan verder dan toepassingen waarbij het handig is om een braakliggende darm met melkzuurbacteriën te laten overgroeien. Hoogleraar gastro-enterologie Sander van Deventer van het Amsterdams Medisch Centrum: “Dat je bij behandelingen met krachtige antibiotica belangrijke verschuivingen in de darmflora krijgt, dat zal wel. Maar als je prikkelbare-darmsyndroom wil behandelen – dat is hele andere koek.”

Vooral uit labonderzoek en dierproeven bleek de afgelopen jaren dat de bacteriën ook fijnzinnige relaties onderhouden met het weefsel van de darm: het slijmvlies, en de immuuncellen in de darm. Van Deventer is specialist op het gebied van dat immuunsysteem: “Die vage gezondheidsclaims van Yakult, dat je je er ‘beter van gaat voelen’, daar geloofde ik eerst helemaal niks van. Wij zijn darmwand-immunologen, wij willen weten wat er aan de hand is. Toen zijn we Crohn-patiënten gaan behandelen met Lactobacillus rhamnosus en toen zagen we interessante effecten. Van een magnitude die vergelijkbaar is met de werking van krachtige medicijnen.”

De darmwand zit vol witte bloedcellen en andere cellen van het immuunsysteem, die bezig zijn om de darminhoud in de gaten te houden, zodat geen schadelijke bacteriën, schimmels of virussen kunnen binnendringen. Het is een systeem dat pas tien jaar uitgebreid onderzocht wordt en waarin dus nog veel onbekend is. Wel is duidelijk dat de darm de eigen bacteriën herkent als ‘zelf’, en dat vreemde bacteriën worden aangevallen. Er wordt uitgebreid chemisch gecommuniceerd, de balans tussen remmende en aanvallende T-cellen verschuift voortdurend.

hoegaarden

Jos van der Meer, hoogleraar algemeen interne geneeskunde van het UMC St Radboud in Nijmegen, is enthousiast over dat soort toepassingen, al heeft hij gemengde gevoelens bij probiotica. Hij vindt dat voedingssupplementen zoals probiotica in patiëntstudies te snel ‘het voordeel van de twijfel krijgen’. Maar zelf adviseert hij zijn patiënten met zware antibioticakuren in het ziekenhuis wel om Hoegaarden Grand Cru te drinken, met de droesem erbij: voor de levende biergist. “En dat wordt ondersteund door de literatuur. Sindsdien heb ik bij deze patiënten geen diarree meer gezien.”

Net als voor de ‘competitieve inhibitie’ zijn er voor het remmend effect op het immuunsysteem van probiotica wel degelijk aanwijzingen. Bij slecht begrepen darmziektes als colitis ulcerosa, prikkelbare-darmsyndroom en de ziekte van Crohn die alle gepaard gaan met ontstekingen in de darm, zijn probiotische bacteriën juist vanwege de ontstekingsremmende werking op kleine schaal uitgeprobeerd – zoals ook Van Deventer deed. Maar de resultaten zijn, zacht gezegd, niet eenduidig.

Om een voorbeeld te geven: de Amerikaanse darmdeskundige prof.dr. Brian Lacy, van de Universiteit van Maryland, gaf vorig jaar op een congres een overzicht van de problemen waar de probioticastudies bij prikkelbare-darmsyndroom mee kampen. ‘Het zijn kleine studies, de overleving van de bacteriën in de darm wordt meestal niet onderzocht, de dosering varieert, en de samenstelling van de preparaten ook.’

Of een preparaat werkt, hangt af van de plaats in de darm waar de micro-organismen hun werk doen, van de overleving, en mogelijk ook van het type probioticum. Dat de meest gebruikte micro-organismen ook de meest effectieve zijn, is niet gezegd. De probiotische bacteriën zijn enkele speciaal geselecteerde, geharde soorten van de veilig geachte geslachten Lactobacillus en Bifidobacterium. Die twee genera zijn niet dé dominante types in het darmstelsel. Sterker nog: de probiotische gist Saccharomyces boulardii is ooit uit lychees geïsoleerd, niet uit de darm.

De echt welig tierende zijn Bacteroïdes en Firmicutes – die worden helemaal niet in preparaten toegepast. De Wageningse hoogleraar Kleerebezem daarover: “Maar je kunt niet zomaar alle darmbacteriën gaan toepassen. Ik zeg niet dat ze ónveilig zijn, maar ze kennen geen historie van veilig gebruik. En dat is wel een voorwaarde om ze in grote aantallen in de voeding toe te passen.”

Nu doet het er voor bepaalde toepassingen helemaal niet toe welke soort bacterie je toedient. Zoals bij het voorkómen van diarree, concludeerde een Amerikaans-Indiaas onderzoeksteam in 2006. Lactobacillus, Bifidobacterium, gist – het beschermende effect is hetzelfde. De meeste wetenschappers gaan er echter van uit dat het bacterietype wél invloed heeft.

herkenning

De Nijmeegse internist Van der Meer doet immunologisch onderzoek naar herkenning van de darmflora, en denkt dat dat de werking van probiotica kan verbeteren. Misschien, denkt hij, heb je dan zelfs geen hele bacteriën meer nodig. “Als je het preciezer weet, kun je met bacteriële producten in feite tolerantie gaan sturen.”

Ook de darmflora zelf kan nog voor verrassingen gaan zorgen. Circa driekwart van de darmbacteriën is niet of alleen met veel moeite in een laboratorium te kweken. Genetici en microbiologen hebben de identiteit van de flora enkel vastgesteld aan de hand van een stukje genetische code. Welke stoffen deze bacteriën uitscheiden, of ze iets met ons eten doen en of ze contacten onderhouden met cellen van de darm? Waarschijnlijk zijn er bacteriën bij die veel effectiever zijn dan de probiotica die nu worden toegepast.

Michiel Kleerebezem: “Er is veel meer onbekend dan bekend over de moleculaire microbiologie in de darm. Om verder te komen met probiotica, moet je eerst de vinger leggen op de moleculen die voor het probiotische effect zorgen. Daar gaan we de komende vijf jaar veel van horen.”