Experimenteel middel voor Duchenne

Vier jongens met Duchennespierdystrofie hebben door een nog experimenteel medicijn in hun beenspier het eiwit gemaakt dat bij hen door een genfout ontbreekt.

Het experimentele medicijn, PRO051 van het Leidse biotechbedrijf Prosensa, heeft zijn eerste praktijkproef bij mensen succesvol doorstaan. In een publicatie in het Amerikaanse medisch-wetenschappelijke tijdschrift The New England Journal of Medicine schrijven onderzoekers van Prosensa en het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) vandaag dat vier 10- tot 13-jarige jongens met Duchenne spierdystrofie het in hun spiercellen ontbrekende eiwit dystrofine weer maakten, na een injectie met PRO051. Het was een eenmalige injectie, in een paar vierkante centimeter spier. Het succes was alleen meetbaar door eiwitanalyse van afgenomen spierbiopten.

De jongens die allevier door hun slopende en uiteindelijk dodelijke ziekte aan de rolstoel gebonden zijn, kregen nog niets van hun spierkracht terug. Het experiment was een proof of principle. Eerste auteur en hoofd research van Prosensa dr. Judith van Deutekom zegt erover: „Het was van het begin af aan duidelijk dat het principe van de werking van ons medicijn meteen in patiënten moest worden getest.” Dat komt doordat het medicijn een aangepast RNA-molecuul is, met een korte erfelijke code van 20 basen, dat alleen kan werken in patiënten met een bepaalde, vastgestelde genafwijking. Een commentator in The New England Journal of Medicine roemt de geïndividualiseerde moleculaire geneeskunde die hier wordt bedreven.

Het dystrofinegen was eind jaren tachtig een van de eerste gekloneerde menselijke genen. Nadat ze het gen hadden geïsoleerd riepen onderzoekers dat ze snel gentherapie zouden ontwikkelen. Maar geen van de pogingen werkte tot nu toe. Van Deutekom: „Onze studie is de eerste die zo’n grote dystrofineproductie laat zien.”

Met PRO051 zijn in principe 15 procent van alle Duchennepatiënten te helpen. Voor de andere patiënten, met andere genafwijkingen in hun dystrofinegen moeten andere RNA-moleculen worden ontworpen. Vele ervan liggen op de plank bij Prosensa.

Prosensa wacht op toestemming van medisch-ethische commissies om in drie Europese ziekenhuizen, waaronder het LUMC, een vervolgexperiment te doen bij 12 tot 18 patiënten. Daarbij zou ook krachttoename in de spieren moeten worden aangetoond. De patiënten krijgen PRO051 eenmaal per week, in één onderhuidse injectie. In proefdierexperimenten, zegt Van Deutekom, is gebleken dat het medicijn zich na een onderhuidse injectie voldoende naar de spieren verspreidt.

Duchenne spierdystrofie is een aangeboren ziekte die op jongvolwassen leeftijd de dood veroorzaakt. De ziekte ontstaat door een mutatie in het gen voor het spiereiwit dystrofine. Dystrofine is het eiwit dat spiercellen veerkracht en stevigheid verschaft. Ontbreekt dystrofine dan raken de spiercellen beschadigd en gaan verloren. Het dystrofinegen ligt op het X-chromosoom waarvan mannen er één en vrouwen er twee hebben. Mannen zijn daardoor kwetsbaarder voor de ziekte dan vrouwen, omdat de laatsten beschermd kunnen worden door een intact gen op hun tweede X-chromosoom.

Het dystrofinegen is kwetsbaar voor mutaties, omdat ’t het langste gen is dat de mens heeft. Slechts 14.000 van de 2,4 miljoen basenparen van het hele gen, worden gebruikt als erfelijke code voor de synthese van het dystrofine-eiwit. En die 14.000 coderende basen liggen verdeeld in extreem veel (79) brokstukken (die exons heten), temidden van niet-coderende delen (de introns).

Van Deutekom, die tot begin dit jaar werkte op het lab voor humane genetica van het LUMC, ontwikkelde daar met collega’s de afgelopen jaren de techniek van exon skipping bij het dystrofinegen. De techniek zorgt ervoor dat één exon dat er door een genmutatie de oorzaak van is dat er geen eiwit ontstaat, uiteindelijk niet in de RNA-matrijs van 14.000 basen wordt opgenomen. PRO051 – een zogenoemd antisense RNA – schakelt het 51-ste exon uit. Patiënten met een genmutatie in dat exon, of in de buurt ervan, kunnen geholpen worden. Bij andere genmutaties moeten andere exons worden uitgeschakeld.

Door exon-skipping ontstaat een dystrofine-eiwit dat iets te kort is. De patiënten zullen niet helemaal genezen. Die kortere eiwitten komen ook voor bij patiënten met de milde vorm van de (verwante) ziekte van Becker: die hebben enige spierzwakte en een veel betere levensverwachting.