Kans op ontstekingen alvleesklier vergroot door genmutaties

Het wegvallen van één van de drie interne verdedigingsmechanismen tegen alvleesklierontsteking kan deze chronische ziekte al veroorzaken. Dat vonden Nijmeegse onderzoekers, in een groot, voornamelijk Duits internationaal samenwerkingsverband. Zij vonden mutaties in het gen voor het enzym chemotrypsine die de kans op alvleesklierontsteking flink verhogen (Nature Genetics, 2 december online). Goedgevormd chemotrypsine beschermt juist tegen de ziekte.

Chronische alvleesklierontsteking kan door alcoholmisbruik ontstaan, maar ook ‘zomaar’. Er is een vorm die in Azië veel voorkomt, meestal bij mensen die een tijd ondervoed zijn geweest. En er is een zeldzame dominant erfelijke alvleesklierontsteking. Bij die erfelijke aangeboren vorm is het duidelijk: één genmutatie is de oorzaak. Bij alle andere vormen zijn er inmiddels een hele reeks genmutaties in vier verschillende genen bekend die ziektekans vergroten.

De onderzoekers richtten zich op het enzym chymotrypsine omdat dat één van de drie verdedigingsmechanismen tegen alvleesklierschade is. Alvleesklierontstekingen ontstaan door een spijsverteringsenzym dat de klier zelf maakt: het eiwitafbrekende trypsine.

Trypsine maakt geen onderscheid tussen voedseleiwitten die verteerd moeten worden en lichaamseigen eiwitten in levende cellen. Daarom produceert de alvleesklier een verlengde versie van trypsine, die nog geen eiwitten splitst: trypsinogeen. Een stukje van acht aminozuren lengte aan de aminozuurketen blokkeert de eiwitsplitsende werking.

Pas in de twaalfvingerige darm, waar de alvleesklier zijn spijsverteringsenzymen op ‘loost’, knipt een ander enzym de acht aminozuren van het trypsinogeen en gaat het trypsine los op de eiwitten in de voedselprop uit de maag.

Maar de omzetting van trypsinogeen in trypsine verloopt niet perfect. Al in de alvleesklier ontstaat een beetje trypsine. De alvleesklier beschermt zich daar op drie manieren tegen. Behalve het enzym chemotrypsine, dat trypsine kapot knipt, is er het eiwit SPINK1. Dat blokkeert de werking van trypsine.

Daarnaast gaat trypsine snel kapot doordat het een plaats in zijn molecuul heeft waar het zichzelf knipt. Bij een genmutatie op die plaats gaat de zelfsplitsing verloren, waardoor er een langlevend, verwoestend trypsine ontstaat. Mensen die met dit ‘supertrypsine’ worden geboren krijgen de zeldzame erfelijke alvleesklierontsteking.

De onderzoekers vonden mutaties in chymotrypsine C (CTRC) die de kans op chronische alvleesklierontsteking vergroten. De ziekte is erg pijnlijk, beginnend met hoge, borende buikpijn, in aanvallen die eerst om de paar maanden plaatsvinden, maar die later continu kunnen worden. Dan gaat de functie van de alvleesklier ook grotendeels verloren en krijgt de

patiënt suikerziekte en een tekort aan spijsverteringsenzymen. Op hoge leeftijd is er een grote kans op alvleesklierkanker. Ongeveer 1 op de 50.000 mensen heeft een chronische alvleesklierontsteking. Wim Köhler