Op jacht naar eiwitkristal

Wim Hol is sinds 1992 hoogleraar aan de University of Washington. Hij combineert pure wetenschap met het zoeken naar medicijnen tegen tropische ziekten. Wim Köhler

Ooit, in 1992, was het vertrek van Wim Hol een van de opzienbarende transfers van Nederlands wetenschappelijk talent naar het buitenland. In reactie op de uittocht ontstonden de meerjarige subsidies voor toptalent: de Spinozapremies en de veni-, vidi- en vicisubsidies. Hol verliet indertijd de subfaculteit scheikunde in Groningen om hoogleraar te worden in het Amerikaanse Seattle.

De University of Washington haalde er een – nu wereldvermaarde – kristallograaf mee binnen die ook medicijnen wilde ontwikkelen. Voor Hol was het een volgende stap om zijn ideaal te verwezenlijken: het vinden van medicijnen tegen tropische ziekten.

Hol (62) was de eerste wetenschapper die ooit de structuur van een eiwit (zie kader) uit een tropische parasiet – de veroorzaker van slaapziekte – had bepaald. Ook stond de structuur van het diarreeveroorzakende eiwit uit een ziekmakende E. coli-bacterie al op naam van zijn groep. Zo’n eiwit zit in vrijwel identieke vorm ook in de cholerabacterie. Eenmaal in Seattle loste Hols groep een hele serie eiwitstructuren op uit de malariaparasiet en uit tuberculose-, lepra- en cholerabacteriën. Eiwitstructuren zijn een onmisbaar onderdeel in het proces van rationeel medicijnontwerp.

De westerse medische wereld is vooral verrukt van Hols werk aan eiwit-DNA-complexen en aan DNA-herstelenzymen die een rol spelen in het kankeronderzoek.

Onlangs gaf hij op het UMC Groningen de eerste Thomassen à Tuessinklezing. We spreken elkaar in een stijlvol gelambriseerde, honderd jaar oude bestuurskamer, in een verder hypermodern ziekenhuis.

Waarom bent u eigenlijk uit Nederland, naar Seattle vertrokken? Om aan tropische ziekten te kunnen werken?

Wim Hol: “Ja, dat was belangrijk, maar mijn vrouw – die is Amerikaanse – wilde ook heel graag terug. Er waren dus twee motieven. Ik had een vastomlijnd plan om de structuur van zo veel mogelijk eiwitstructuren uit tropische ziekteverwekkers te bepalen. En op basis daarvan moleculen vinden die de basis voor medicijnen kunnen zijn. Ondertussen wilde ik goede wetenschap doen: methoden en technieken ontwikkelen, bijvoorbeeld om grote moleculaire complexen onderzoeken. Daarin werken verschillende eiwitten samen. Ze vormen bijvoorbeeld met elkaar een moleculaire motor. Dat puur wetenschappelijk structuurwerk wilde ik doen aan molecuulcomplexen uit die rottige beestjes.”

Omdat niemand anders het doet?

“Weinig anderen. Tijdens mijn lezingen projecteer ik meestal een citaat van de Egyptenaar Ismail Serageldin. Die schreef in 2002 in Science: ‘Het is onvoorstelbaar dat van de 1233 nieuwe medicijnen die het afgelopen decennium zijn goedgekeurd, er 11 voor de behandeling van tropische ziekten zijn, waarvan de helft bestemd is voor dieren, niet voor mensen.’ Die dia maakt altijd veel indruk.”

Wanneer is bij u die aandacht voor tropische ziekten ontstaan?

“Dat begon al toen ik in de jaren zestig aan de TU Eindhoven kristallografie studeerde. Daar waren elke zaterdagmorgen cursussen over ontwikkelingslanden. Drie uur lang, over onderwijs en culturele patronen, mijnbouw, wegenbouw en staatshuishoudelijke problemen. Ik zag al heel snel dat je kristallografie en tropische ziekten aan elkaar kon knopen. Op papier althans.”

Waarom alleen op papier?

“Er waren twee grote problemen bij het bepalen van de vorm van een eiwit met eiwitkristallografie: je eiwit moet kristalliseren – en dat lukt niet bij ieder eiwit – en je moet – naar biochemische maatstaven – véél eiwit hebben, zo’n tien tot honderd milligram.

“Tot in de jaren zeventig kon niemand de tropische parasieten in het laboratorium kweken. Je moest ze uit de patiënt halen en dan kreeg je nooit genoeg eiwit voor een geschikt kristal. In de jaren zeventig verschenen de eerste artikelen over hoe je verschillende levensstadia van de parasieten in het lab kon kweken. Dat waren belangrijke publicaties in Nature of Science.”

Dus vanaf de jaren zeventig was één probleem opgelost. Er was eiwit genoeg?

“Nou nee, pas tegen 1980 zag ik mogelijkheden. Vanuit Groningen had ik toen een jaar in San Diego gewerkt, aan methoden voor geneesmiddelenontwerp op basis van eiwitmodellen. Ik schreef een voorstel – Drug Design in Tropical Diseases – en stuurde dat naar mensen in Europa die aan tropische ziekten werkten. Met subsidie van de scheikundesubfaculteit bezocht ik een paar van die groepen. Maar daar zaten toch vooral dokters die hun patiënten behandelden. Ze zagen me als een rare vogel die onbegrijpelijke dingen wilde doen. Piet Borst was een uitzondering. Die had grote belangstelling en hij werkte ook al aan parasieten. Maar de sleutelfiguur is toch Fred Opperdoes geweest. Die heeft in Brussel, in het instituut van Nobelprijswinnaar DeDuve, een afdeling voor onderzoek naar tropische ziekten opgezet. Opperdoes had in het lab van Piet Borst een belangrijke ontdekking aan de slaapziekteparasiet gedaan.

“Opperdoes rekende uit wat hij moest doen om die gekke Wim Hol 100 milligram van de eiwitten uit het door hem ontdekte organel in de slaapziekteparasiet te bezorgen. Het kon net, zei hij. Hij moest er honderden ratten voor infecteren. Van twee van de tien eiwitten hebben we uiteindelijk de structuur kunnen bepalen. Kort gezegd: dankzij Fred Opperdoes is mijn droom niet gestorven.”

En het vervolg kon u niet in Groningen realiseren?

“Mijn plan was om vanuit molecuulstructuren naar de medicijnen toe te kunnen werken. Daar heb je chemici, farmacologen en medici voor nodig. Ik vind dat die mensen dan naaste buren moeten zijn. In Groningen zaten de medici en de farmaceuten in de stad. De chemici zaten erbuiten, op de Paddepoelcampus. Ik had een tijd lang een goede samenwerking met Alan Horn bij farmacie. Maar Alan kwam om bij een vreselijk auto-ongeluk. Toen ging ik toch om me heen kijken. Dat je movable bent gaat rond met de tamtam. Al snel kwamen er uit het buitenland allerlei aanbiedingen om precies te gaan doen wat ik graag wilde. De decaan van de medische faculteit in Seattle kwam helemaal naar Groningen gevlogen. Ik kon daar een lege verdieping van een lab helemaal naar mijn wensen inrichten. Er waren ruime start up funds.”

Bestond daar in Seattle een plan om aan tropische ziektes te werken?

“Nee. Ze zochten een eiwitkristallografie die ook aan medicijnontwerp wilde doen. Mijn hobby namen ze op de koop toe. Ik kreeg vrijheid. In Seattle zat al wel Ken Stuart, met een eigen instituut voor tropische ziekten. Hij had goed werk aan de slaapziekteparasiet gedaan. Daar ben ik mee gaan samenwerken. Behalve Stuart werkte in het ziekenhuis Wes van Voorhis, een infectieziekte-arts die ook erg geïnteresseerd was in tropische ziekten. Ik kon mensen uit Groningen meenemen, zoals Christophe Verlinde en kon nieuwe mensen aantrekken. En mijn samenwerking met Brussel, waar ook Paul Michels zit, bleef bestaan. Nu de Gates Foundation actief is, heeft Stuart zijn instituut sterk kunnen uitbouwen. Het begin was moeilijk, maar het is toch aardig gelukt. Ja, het kan altijd beter.”

Beter in de zin van?

“Dat er medicijnen zouden zijn gevonden. Kijk, de structuurbepalingen gaan aanzienlijk sneller en nauwkeuriger. Door betere rekentechnieken en door de beschikbaarheid van goede röntgenbundels uit synchrotrons. Maar tegen bijvoorbeeld slaapziekte is er al die tijd geen nieuw medicijn gekomen. En wat er tegen de malaria en de tuberculose bij is gekomen, is heel schamel. Het grootste probleem van de tropische ziekten is toch nog steeds dat er veel te weinig geld in om gaat.”

Zit daar geen verandering in?

“Misschien. De Gates Foundation is belangrijk en de Wellcome Trust heeft in Schotland een mooi lab voor slaapziekte-onderzoek neergezet. Verder hebben minstens drie farmaceutische bedrijven in deze eeuw laboratoria opgezet die helemaal gericht zijn op tropische ziekten. Astra Zeneca heeft in Bangalore een flink lab waar iedereen aan tuberculose werkt. GlaxoSmithKline werkt in Spanje aan leishmania, een parasiet die erg verwant is aan de slaapziekteparasiet. Novartis heeft een instituut opgezet in Singapore, samen met de regering. Die regering gaat het ook meer om de technologische ontwikkeling. En dan maakt het niet zo veel uit of je kanker of tropische ziekten onderzoekt.”

En als het geld dat ondertussen aan de technologieontwikkeling van de kristallografie is uitgegeven direct naar het zoeken van medicijnen tegen tropische ziekten was gegaan, was het dan niet sneller gegaan?

“Nou, het antwoord weet ik niet, want je bent altijd overgeleverd aan de grillen van de biologie. Maar ik heb wel veel geld naar tropische ziekten gesluisd dat daar anders beslist niet terecht zou zijn gekomen. De grote subsidie die ik bijvoorbeeld samen met 15 andere groepen de afgelopen vier jaar van de National Institutes of Health heb gehad voor structural genomics, was bedoeld om de eiwitopvouwing te doorgronden. Het idee is dat er ongeveer 2.000 vouwpatronen zijn, of ‘eiwitfamilies’. En als er van al die families een voorbeeld is, dan kan de rest enigszins met de computer worden gemodelleerd. Die NIH-subsidie was zeker niet bedoeld voor tropische ziekten. Wij hebben daar het project Structural Genomics of Pathogenic Protozoa – het SGPP – van gemaakt. Daarbinnen is door zestig mensen gewerkt aan de eiwitten van de parasieten van malaria, slaapziekte, de ziekte van Chagas en leishmania. Het SGPP heeft – bijna op industriële schaal – eiwitten geproduceerd en de genen ervan beschikbaar gemaakt voor andere onderzoekers. En van zoveel mogelijk eiwitten is de structuur bepaald.”

En dat is nu afgerond?

“Aan de tweede fase, helemaal gericht op eiwitopvouwing, doe ik niet meer aan mee. Ik kreeg het veel te druk en ik wil toch de meer medische kant op. Ik ben op wat kleinere schaal de MSGPP begonnen. De M staat voor Medical Structural Genomics of Pathogenic Protozoa. Nu is ons doel niet meer zo zeer om eiwitstructuren te bepalen, maar om kleine stofjes te vinden die aan de eiwitmoleculen binden.” De eiwitkristallen worden daarvoor ondergedompeld in een vloeistof met een tiental verschillende, goed gekozen kleine moleculen. Die komen binnen een minuut ook in het water dat nog steeds ruim rond en in een eiwitkristal aanwezig is. Hol: “Die kleine moleculen zijn ook zichtbaar in de kristalstructuur die we bepalen. Als je er in de kristalstructuur twee of drie in de groef van het actief centrum ziet, dan weet je dat je de geschikte vormen hebt voor ene molecuul dat de werking van het eiwit kan blokkeren. De volgende stap is om met molecuulmodelling die kleine moleculen virtueel tot één molecuul te knopen. Dat is dan je uitgangsmolecuul voor verdere medicijnontwikkeling. Dat heet cocktail crystallography. Die techniek hebben we ooit in Groningen als eersten op de wereld toegepast.”