Niets stopt aids

Een aidsvaccin is onbestaanbaar. Er zijn onderzoekers die dat diep in hun hart vinden. Bestaande concepten lijken mislukt, er is geen plan.

Maar nog nooit was er zo veel geld om het vaccin te maken. Wim Köhler

‘De ontwikkeling van het aidsvaccin ziet er op dit moment somber uit’, zegt prof.dr. Jaap Goudsmit. Hij leidt het onderzoek binnen biotechnologiebedrijf Crucell in Leiden, en is hoogleraar armoedegerelateerde infectieziekten aan de Universiteit van Amsterdam. Crucell maakt en ontwerpt vaccins en is met zijn gepatenteerde technologie wereldwijd partner van andere vaccinproducenten.

Prof.dr. Joep Lange, internationaal aidsdeskundige en hoogleraar virale infecties in het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam blijft optimistischer: “Je hebt een groep onderzoekers die zegt dat een vaccin helemaal niet kan. Maar ik vind: je moet nooit zeggen dat het niet kan. Er zijn nog vaccins die het waard zijn om bij mensen, in klinische trials te worden getest.”

Dat vindt prof.dr. Frank Miedema niet. De vaccins die nog klaar liggen zijn volgens hem gebaseerd op een fout concept. “Het is een enorme vergissing geweest om die in klinische trials te gaan testen”, mailt hij vanuit India waar hij deze week was. Miedema is hoofd van de afdeling immunologie van het UMC Utrecht. Daar, en in zijn vorige baan in Amsterdam, bij de bloedtransfusieorganisatie Sanquin en als hoogleraar immuunpathologie van aids, doet hij sinds 1984 onderzoek aan de afweer tegen het aidsveroorzakende virus hiv.

Bij de aidsonderzoekers staat 1 december – wereldaidsdag – dit jaar in het teken van de catastrofe rond het STEP-onderzoek. STEP, opgezet door het farmaceutisch bedrijf Merck en het Amerikaanse National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), testte het experimentele vaccin MRKAd5 bij 3.000 vrijwilligers met een hoog risico op hiv-besmetting, in Noord- en Zuid-Amerika en Australië. Iedereen die een goed, liefst goedkoop, voor iedere wereldbewoner beschikbaar vaccin zoekt, had er voorlopig zijn hoop op gevestigd.

Maar bij een tussentijdse analyse stelde een onafhankelijke veiligheidscommissie afgelopen september vast dat voortzetting van het onderzoek ‘zinloos’ was. Het doel van het onderzoek – bescherming van mensen tegen hiv-besmetting, of een minder ernstig verlopende hiv-infectie – zou nooit meer worden gehaald. Op 21 september besloten de STEP-onderzoekers het experimentele vaccin niet meer te gebruiken.

verdacht

Kort daarna bleek de ramp nog groter. Het vaccin was niet alleen zinloos, maar misschien zelfs schadelijk. Van de 3.000 deelnemers raakten 49 mensen besmet die het echte vaccin hadden gekregen, tegen 33 die placebo kregen. Het vaccin lijkt besmetting in de hand te werken in plaats van tegen te gaan. Dat verschil is overigens statistisch niet hard, maar het is wel verdacht.

Het is niet de eerste keer dat een aidsvaccin faalt. De geschiedenis van dat vaccin begon met een valse belofte. Aids stak begin jaren tachtig de kop op onder homoseksuelen in Californië. Maar uiteindelijk zijn heteroseksuele Afrikaanse vrouwen en mannen het hardst getroffen. Vijfentwintig jaar geleden zochten onderzoeksgroepen over de hele wereld nog naar de oorzaak van aids. Aanvankelijk stond niet vast dat het een virus was. De vondst van hiv als aidsveroorzakend virus kwam na een langlopende ruzie uiteindelijk op naam te staan van de Fransman Luc Montagnier en de Amerikaan Robert Gallo.

Tijdens de persconferentie waarop de Amerikaanse onderzoekers bekend maakten dat zíj hiv hadden gevonden – het was 23 april 1984 – zei de Amerikaanse minister van volksgezondheid Margaret Heckler dat twee jaar later een preventief vaccin klaar zou zijn voor veldproeven.

‘Een aantal onderzoekers in de volgepakte zaal verbleekten zichtbaar toen Heckler dat zei’, schreef wetenschapshistoricus Howard Markel daarover 20 jaar later in the New England Journal of Medicine (25 augustus 2005).

Vaccinontwikkeling, schrijft Markel enigszins vergoelijkend in zijn artikel over de moeizame ontwikkeling van het aidsvaccin, is vaker een kwestie van lange adem. Het kinkhoestvaccin was er pas na 89 jaar; poliovaccin vergde 47 jaar onderzoek; mazelen 42 jaar en hepatitis B 16 jaar. Maar hoe meer de wetenschap weet, des te sneller verwacht de wereld resultaten. Vooral op aidsgebied. Eerst eisten groepen aidsactivisten hun vaccin. Tegenwoordig zijn het de politiek en de enorme subsidie van de Bill and Melinda Gates Foundation die de vaccinontwikkelaars niet alleen enorme mogelijkheden bieden, maar ook de prestatiedruk hoog opvoeren. De G8 schaarde zich in 2004 achter een wereldwijd initiatief voor snelle ontwikkeling van het aidsvaccin. Toch wil het aidsvaccin ook na bijna 25 jaar nog steeds niet lukken.

“Die somberheid heb ik niet over een malariavaccin, of over een tuberculosevaccin”, zegt Goudsmit. Dat zijn vaccins waar ook al decennia onderzoek en ontwikkelingswerk in zit. “Maar wel over het aidsvaccin. Dat is nu heel wat moeilijker geworden.”

besmet

Begin november, op een conferentie van het Hiv Vaccine Trials Network in Seattle, presenteerden de STEP-onderzoekers de eerste analyses na het stopzetten van hun studie. De komende weken willen ze er achter komen hoe het kan dat vrijwel uitsluitend mannen zijn besmet. Onder de deelnemende vrouwen raakte er slechts één besmet. Nog intrigerender is de vraag naar de invloed op hiv-besmetting van het verkoudheidsvirus (een adenovirus type 5, Ad5) dat de basis voor het vaccin vormt. Ad5 is zo veranderd dat het zich niet meer in een mens vermeerdert. En er waren drie genen uit hiv aan toegevoegd. Daartegen moest afweer ontstaan. Maar mensen die al eerder afweer hadden ontwikkeld tegen adenovirus type 5 – doordat dit virus ook gewoon als verkoudheidsvirus over de wereld rondwaart – hadden na vaccinatie een grotere kans besmet te raken met hiv.

Het falen van het vaccin is tragisch voor de deelnemers die dachten beschermd te zijn door een experimenteel medicijn. Maar met deze mislukking ging ook een heel concept voor een aidsvaccin overboord, het concept van een vaccin op basis van cellulaire afweer (zie kader). STEP was het onderzoek dat daarvoor het proof of concept moest leveren.

Cellulaire afweer is een van de twee manieren waarmee het menselijk afweersysteem binnendringende virussen en bacteriën aanvalt. De andere manier is de moleculaire afweer, met antilichamen. Antilichamen zijn moleculen die precies passen op lichaamsvreemde moleculen, bijvoorbeeld op de buitenkant (de envelop) van virussen. De antilichamen hechten er aan vast en verhinderen dat het virus gastheercellen binnendringt. Antilichamen worden geproduceerd door afweercellen, maar pas nadat ze in contact zijn geweest met het virus dat moet worden bestreden. Moleculaire vaccins stimuleren afweercellen om alvast passende antilichamen tegen een virus te maken. Als het echte virus daarna binnendringt, hoeft het afweersysteem niet eerst een paar dagen te passen en meten voordat er een geschikt antilichaam is gemaakt. De klaarliggende, passende antilichamen in het ‘afweergeheugen’ neutraliseren het virus onmiddellijk, zodat besmetting uit blijft.

“Alle vaccins die nu op de markt zijn, tegen welke ziekte dan ook, stimuleren de aanmaak van neutraliserende antilichamen. Zonder uitzondering”, stelt Goudsmit beslist.

De poging om hiv alleen met cellulaire afweer te bestrijden, zoals nu in de STEP-trial met vaccin MRKAd5, was dus een volstrekte noviteit. Die aanpak begon pas nadat duidelijk was dat een vaccin dat neutraliserende antilichamen opwekte niet te maken was.

Immunoloog Miedema daarover: “De aidsvaccinontwikkeling is met een poor man’s choice op cellulaire afweer uitgekomen. Het idee ontstond rond 1994, toen duidelijk was dat de toenmalige kandidaatvaccins die neutraliserende antilichamen moesten opwekken, geen effect hadden op hiv zoals dat uit patiënten werd geïsoleerd. Die antilichaamvaccins werkten alleen op hiv dat was aangepast aan groei in het lab.”

vervlogen

Miedema en Goudsmit houden het erop dat de hoop op een antilichaamvaccin halverwege de jaren negentig al vervlogen was. Maar in de praktijk duurde het tijdperk van dat hiv-vaccin tot 2003. Toen bleek uit twee klinische trials bij 8.000 mensen dat het laatst overgebleven kandidaat-antilichaamvaccin geen bescherming bood tegen hiv-besmetting. Dat vaccin – AidsVAX – was gebaseerd op het ontstaan van antilichamen tegen gp120, een eiwit op de buitenkant van hiv-deeltjes dat nodig is om cellen te infecteren. Het waren de eerste twee fase-III-onderzoeken naar aidsvaccin die ooit hadden plaatsgevonden. Fase-III-onderzoek is het laatste onderzoek in mensen voordat een medicijn of vaccin op de markt mag komen.

essay

Critici vonden dat dat vaccin het niet verdiende om in zo’n grote fase III-studie te worden getest. Het zou toch niet werken. Ze kregen gelijk.

Een jaar na die mislukking, op 23 september 2004, verscheen in The New York Review of Books een essay met de titel: ‘AIDS: The Elusive Vaccine’, het ongrijpbare vaccin. De auteur was Richard Horton, hoofdredacteur van het Britse medisch-wetenschappelijke tijdschrift The Lancet. Met het opgeven van het zoeken naar een moleculair vaccin, schreef Horton, is de eerste verdedigingsmuur tegen hiv opgegeven. De medicinale aidspreventie komt er niet. De cellulaire verdediging, stelde Horton, werkt alleen in mensen die al besmet zijn. Het is geen preventief vaccin, zoals alle gangbare vaccins zijn, maar een therapeutisch vaccin. Horton zette uiteen waarom dat preventieve, moleculaire vaccin onmogelijk was gebleken. Hiv verandert als een razende, klontert samen en heeft nog meer manieren om aan de neutraliserende antilichamen te ontsnappen. Maar Horton betwijfelde ook of de cellulaire vaccins die inmiddels in ontwikkeling waren het wereldaidsprobleem wel kunnen verminderen, laat staan oplossen.

Het regende boze reacties. “Toen dat stuk van Horton uit kwam,” herinnert Joep Lange zich, “was ik net bij de IAVI op bezoek.” De IAVI is het International Aids Vaccin Initiative, de organisatie die al jarenlang de aidsvaccinontwikkeling coördineert. “Ze waren daar heel verontwaardigd.”

Het waren de jaren dat het vaccinonderzoek de financiële wind mee begon te krijgen. Een van de eerste acties van de Bill and Melinda Gates Foundation was in 1999 een donatie van 25 miljoen dollar aan de IAVI. IAVI kon daarmee toen zijn inspanning verdubbelen. In 2001 gaf de Gates Foundation 100 miljoen dollar voor de komende vijf jaar. En na die vijf jaar verscheen Bill Gates op de grote tweejaarlijkse internationale aidsconferentie, in 2006 in Toronto, en zei daar: ‘Melinda and I have made stopping aids the top priority of our foundation.’ De Gates Foundation trok in elk geval in 2006 in een volgende vijfjaarstraject 287 miljoen dollar uit. Gates’ foundation is verruit de grootste charitatieve instelling ter wereld. Ook door bijdragen van andere superrijken is er inmiddels 60 miljard dollar in kas. Jaarlijks kan de stichting 1,4 miljard dollar uitgeven. Volgens sommige schattingen is er nu jaarlijks meer dan 500 miljoen dollar beschikbaar voor de ontwikkeling van aidsvaccins.

Maar tijdens de opbloei van de financiële mogelijkheden zat het vaccinonderzoek in een dip. De preventieve aanpak met de antistofvaccins was verlaten. De aanpak met de cellulaire vaccins kwam op.

medicijnen

Miedema noemt dat een slechte noodoplossing, maar Goudsmit zegt: “Intellectueel gezien is er toen wel iets interessants gebeurd. De vaccinmensen keken naar de aidsmedicijnen. Ze zagen dat het goed is voor de patiënt als je de virusconcentratie in een patiënt laag weet te houden. Hij krijgt later aids. En je kunt er ook de epidemie mee onderdrukken.” Iemand met weinig virus in zijn bloed heeft minder kans dat virus over te dragen aan een sekspartner. “Toen is het T-celconcept ontwikkeld.”

Het T-celconcept houdt in dat een vaccin een hiv-besmetting niet tegenhoudt, maar ervoor zorgt dat iemand na besmetting minder virus in zijn bloed heeft, minder snel aids krijgt en bij seksuele contacten minder snel sekspartners besmet. Het idee dat een vaccin zo kan werken is afgekeken van het natuurlijk beloop van een hiv-besmetting. Mensen die in de maanden na de besmetting weinig virus in hun bloed hebben, krijgen later aids. Soms helemaal niet (zie kader).

Het concept werkt in de praktijk echter niet, bleek uit de STEP-trial. De discussie in de aidsvaccinwereld gaat nu over de vraag of het hele concept overboord moet, of dat verfijningen ervan toch nog een vaccin kunnen opleveren.

Een van die verfijningen is het prime-boostvaccinatieschema. Mensen krijgen dan eerst een vaccinatie met een cirkelvormig DNA-molecuul waarin drie of vier genen uit hiv zijn ingebouwd, de prime. Er ontstaat dan een eerste cellulaire afweer. Daarna volgt een boost met een gemanipuleerd virus – zoals het adenovirus dat in de STEP-trial is gebruikt – waarin dezelfde hiv-genen zijn opgenomen. Een klinische trial (de PAVE100) was klaar om te beginnen, maar is opgeschort in afwachting van de analyse van de gegevens van de STEP-trial en de daaropvolgende, eveneens gestaakte, Phambilitrial.

Zo’n prime-boostregime werkte in makaken, zeggen de voorstanders. Zij verwijzen naar de Science-publicatie van 9 juni 2006. Joep Lange vindt dat de prime-boostvaccins een kans moeten krijgen: “Door die apenstudies zag de combinatie van DNA-priming met een adenoboost er opeens heel goed uit. Toen werd ik weer optimistisch.”

In dat onderzoek leefden de gevaccineerde en daarna besmette dieren ongeveer tweemaal zo lang (twee jaar) als de dieren die een nepvaccin kregen. De onderzoekers schrijven in hun conclusie echter dat de totale hoeveelheid virus tijdens de periode van set point een slechte voorspeller voor de uiteindelijke overleving was. Toch gebruiken de beroemde aidsonderzoekers Margaret Johnston en Anthony Fauci een jaar later de setpointtheorie nog steeds als argument voor het gebruik van prime-boostvaccins, in hun overzichtsartikel ‘An HIV Vaccine – Evolving Concepts’ (The New England Journal of Medicine, 17 mei 2007).

Goudsmit denkt niet dat het iets wordt met het T-celvaccin in een prime-boost-opzet: “Je moet bedenken dat het T-celconcept nooit als vaccin heeft gewerkt.”

“Het concept klopt niet”, zegt Miedema en hij mailt artikelen van zijn groep met onderzoeksresultaten uit een langlopend Nederlands onderzoek onder hiv-besmetten, de Amsterdam Cohort Studies, die laten zien dat de aanwezigheid van geactiveerde CD8+-T-cellen in het begin van de infectie weinig effect heeft op latere virusniveaus en op het ontstaan van aids. Het activeren van die CD8+-T-cellen is nu juist wat die T-celvaccins doen. Dat kan zelfs gevaarlijk zijn. Miedema: “Uit ons onderzoek blijkt juist dat mensen met de sterkste T-celafweer het snelst aids krijgen. Het enige wat helpt is de ontwikkeling van een vaccin dat neutraliserende antilichamen opwekt.” Hoe dat moet is de vraag. Miedema vergelijkt de bestaande politiek-wetenschappelijke aidsvaccinallianties zoals de IAVI met supertankers die niet van hun koers af zijn te krijgen. Een foute koers, volgens hem.

Goudsmit besluit: “Duidelijk is dat er een wetenschappelijke doorbraak nodig is. Wanneer die komt weet niemand. En daarna duurt het een jaar of vijftien voor het vaccin af is.”

Een interview met aidsdeskundige Joep Lange staat in Zaterdag etcetera.