Fijn! Culinaire pijn

Spaanse peper fopt onze zenuwen: normale temperatuur lijkt plots heet. Een nuttige reactie bij ontstekingen, door de peper gekaapt als verdediging tegen vraat. Ontdekker David Julius voorziet toepassingen bij pijnmedicatie. Hester van Santen

Indonesian Dinner Buffet Jupiterimages

De tong tintelt en prikt, de bovenlip brandt een beetje, neusgaten trekken open, en misschien volgt daarna een licht kreunende pijn die optrekt langs het voorhoofd. Waarom kopen mensen nog wasabizoutjes?

Lekker of niet, het schrijnende gevoel dat wasabi en mosterd achterlaten is in ieder geval geen normale sensatie die bij eten hoort. Net als de prikkende hitte van nasi met sambal, of de tintelende kou van hoestpastilles.

De Amerikaanse fysioloog David Julius vond uit wat er gebeurt als we menthol, mosterd en peper eten of op onze huid smeren. En, legt hij uit, we mogen blij zijn. Want de pijnlijke reactie die we voelen na een overdosis tabasco is dezelfde als die maakt dat we met een zonverbrande rug onder de warme douche vandaan blijven.

Zijn onderzoek gaat over het waarnemen van pijn, hitte en ontsteking – en hoe de Spaanse peper daar handig gebruik van maakt om niet opgegeten te worden. “Een plant heeft ons interne systeem gekaapt.”

David Julius is hoogleraar aan de universiteit van Californië in San Francisco. Twee weken geleden was hij in Nederland om de Unilever Science Prize in ontvangst te nemen, ter waarde van een kwart miljoen euro. Het was de tweede keer dat de prijs werd uitgereikt. Tien jaar geleden won de latere Nobelprijswinnares Linda Buck, voor haar onderzoek aan reukwaarneming.

Het was ook in dat jaar, op 23 oktober 1997, dat Julius en zijn collega’s voor het eerst – de jaren daarna volgden nog zes publicaties – in Nature schreven. In pijnzenuwen hadden ze het eiwit gevonden dat reageert op hitte én op capsaïcine, de hete stof in Capsicum annuum: Spaanse peper. Muizen die dat eiwit (een receptor) missen, bleek later, houden het vier keer zo lang vol met hun staart in een bak heet water. En inderdaad: ze drinken onbekommerd gepeperd water.

“Fysiologen wisten al tientallen jaren dat capsaïcine verantwoordelijk was voor die pijn, en dat het een reactie opwekt in bepaalde cellen in het zenuwstelsel”, vertelt Julius. “Wij wilden de moleculaire biologie kennen: met welke moleculen, welke receptoren werkt het samen? En uiteindelijk: wat is dan de normále rol van die receptoren? We hebben ze niet om van rode peper te kunnen genieten, of van een blaadje munt. Daar heeft de evolutie ons niet voor ontwikkeld.”

Julius vertelt erover in Vlaardingen, in het onderzoeksgebouw van Unilever aan de haven. Buiten komen de containerschepen langs, binnen staan de vitrinekasten vol met feeëriek verlichte boterkuipen, wasmiddelpakken en flesjes groentensap.

Dus u vond de capsaïcine-receptor. Hoe werkt hij?

Julius: “Het is een eiwit in het oppervlak van de zenuwcel. We noemen het een ionkanaal: een soort donut in de membraan waarvan het gat dicht zit. Als er capsaïcine aan bindt, dan opent het gat van de donut. Dan kunnen er ionen doorheen, zoals natrium dat buiten de cel zit en naar binnen gaat. Dat zorgt voor een elektrische stroom, zodat de cel een signaal stuurt naar het ruggenmerg: hé, ik heb een peper gegeten, ik heb pijn.”

Maar datzelfde gebeurt blijkbaar als je iets heets aanraakt.

“Precies. Bij veertig graden Celsius zie je dat al deze kanalen in een zenuwcel dicht zijn, en vanaf 43 graden gaan ze open. Dan wordt de cel dus meer geactiveerd. Dan is de vraag: hoe komt het dat een ionkanaal geactiveerd kan worden door twee verschillende dingen? Een fysieke stimulus zoals hitte, en een chemische stimulus zoals capsaïcine. Dat is bijzonder. Alle ionkanalen zijn wel een beetje afhankelijk van de temperatuur. Maar er zijn er maar een paar die zo verfijnd gevoelig zijn. Hoe het werkt, dat weten we niet.”

Kunnen we zo een scala aan temperaturen waarnemen?

“Het is niet genoeg om temperatuur tussen tien en twintig graden te kunnen voelen. Daar heb je een ander kanaal voor nodig, en wij denken dat dat de zogeheten M8-receptor is die ook reageert op menthol. We denken dat er een continuüm is van ionkanalen, die allemaal lijken op de capsaïcine-receptor (die de V1-receptor gedoopt is) en allemaal een beperkt temperatuurbereik hebben. Andere laboratoria hebben verwante receptoren gevonden: de V3-receptor, en de V4-receptor. We denken dat die temperaturen rond de dertig graden signaleren.”

Voelen we zo ook het verschil tussen zestig en tachtig graden Celsius?

“Nou, dat is gewoon te heet, voor ons systeem. Tot vijfenveertig, vijftig graden kun je temperatuur voelen zonder dat er weefselschade van betekenis optreedt. Bij hogere temperaturen zie je twee mechanismen optreden in de pijnwaarneming: je ziet niet alleen een reactie op de temperatuur zelf, maar ook een secondaire reactie op de schade in het weefsel.”

Die secondaire reactie, dat is wat je voelt onder een warme douche na een overenthousiast dagje op een zonnig strand. De huid is beschadigd, en een douche die normaal gesproken gewoon warm zou zijn, voelt nu als pijnlijk. Een nuttige reactie, want het beschermt het beschadigde weefsel tegen verdere aantasting. Het is een mechanisme dat, ook op zenuwcelniveau, al bekend was.

Julius’ lab kwam er, drie jaar na hun eerste publicaties over de capsaïcine-‘donut’, achter dat juist die receptor verantwoordelijk is voor die veiligheidsklep. In een experiment verhitten ze de achterpoten van muizen tot 49 graden Celsius. Normaal houden muizen dat zo’n twaalf seconden vol. Krijgen ze eerst een injectie met een stof die ontstekingen veroorzaakt, dan willen ze al na zes seconden weg bij de hittebron.

Maar genetisch gemanipuleerde muizen, zonder capsaïcine-receptor, reageren na de injectie nog even langzaam. Oftewel: ze voelen niet de normale soort pijn die een dier hoort te voelen, bij een ontsteking. Opvallend genoeg werkt het alleen bij hitte. Op prikken met een naald reageren de receptorloze muizen nog net zo geïrriteerd als voorheen.

Dus de waarneming van hitte is direct gekoppeld aan de plaats van de weefselschade?

“Inderdaad. Als je het over de capsaïcine-receptor hebt: die gaat dus een samenzwering aan met de temperatuur. Hij verlaagt de drempel waarop hij door warmte geactiveerd wordt: alleen al de normale lichaamstemperatuur is dan voldoende om het kanaal te openen.

“En voor een andere receptor die we hebben gevonden geldt precies hetzelfde. Dat is de TRP-A1-receptor, die reageert op de scherpe ingrediënten van wasabi en mosterd. Ik denk dat een van de belangrijkste taken van die receptor is om te reageren op schade. Je voelt pijn nadat je je verwondt: dat is het prikkende gevoel van wasabi. De huid is geïrriteerd, en de gevoelszenuwen worden gevoeliger voor aanraking.”

Zeker weten doet de Amerikaan het niet. Over de vraag wat de mosterdreceptor – die trouwens ook op kaneel en knoflook aanslaat – verder doet, werd de afgelopen jaren zwaar gedelibereerd in de kolommen van vaktijdschriften als Neuron. Eerst leek het erop dat vooral kou de TRP-A1-receptor activeerde; anderen dachten dat oorharen er trillingen mee waarnamen. Maar nadat Harvard-onderzoekers de muizenpriktest deden (sinds vorig jaar zijn genetisch veranderde muizen beschikbaar zonder TRP-A1-receptor) bleek in ieder geval dat de mosterdreceptor de huid gevoelig maakt voor pijnlijke aanraking.

Dat had u in eerste instantie niet gedacht, dat die receptoren zo werkten?

“Achteraf gezien hadden we het wel kunnen bedenken. Maar weet je, het is soms gek hoe onderzoek in de vergetelheid kan raken. Er is een onderzoek, ik dacht uit 1951, van twee Zweedse fysiologen, Hensel en Zottermann. In die tijd experimenteerden ze op katten. Ze maten aan zenuwvezels die op hitte en kou reageren in de tong – misschien trokken ze die er wel uit.

“Wat zij zagen, was dat de kou-vezels actiever werden als je menthol op de tong doet. Ze schreven toen: ‘Misschien reguleert menthol wel een enzymatisch proces’ – zoals ze dat toen noemden – ‘dat betrokken is bij het voelen van kou.’ Dat was een vooruitziende observatie. Wij vonden uiteindelijk de moleculaire belichaming van dat idee. Menthol activeert een eiwit, dat direct betrokken is bij de waarneming van kou.”

Dus menthol geeft niet direct een koud gevoel, het maakt de huid gevoeliger voor kou.

“De zenuwuiteinden ja. Je stopt een pepermuntje in je mond, je mond is dertig graden maar je denkt toch dat je net een hap koude lucht hebt ingeademd.”

Zijn er ook manieren om de reacties van zulke eiwitten, zoals de capsaïcine-receptor, te dempen?

“Farmaceutische bedrijven willen dat zeker. Elk bedrijf is nu aan het zoeken naar medicijnen die dit soort kanalen blokkeren, want je weet: in het veld van het pijnonderzoek is er erg weinig voorhanden. Er wordt nu gezocht naar syndromen waarbij de pijn juist via deze routes ontstaat. Zoals artritis, gewrichtspijn. Er zijn wel bedrijven, zoals Amgen, die er nu studies bij patiënten mee doen.

“Alleen blijkt zo’n middel wel bijwerkingen te hebben. Bij de mensen die het nemen, gaat de lichaamstemperatuur omhoog. Ze worden koortsig. Het is niet voor niets dat mensen in warme klimaten van pittig eten houden. Als je capsaïcine eet, gaat je lichaamstemperatuur naar beneden. Dat komt doordat je bloedvaten ervan gaan openstaan, je gaat zweten. En dan treedt er een feedback-mechanisme op vanuit de hersenen: je lichaamstemperatuur daalt.

“Dus als je dat kanaal blokkeert, denkt je lichaam juist dat het kouder is en stookt de temperatuur een beetje op. Een halve graad, anderhalve graad, genoeg om je koortsig te voelen. Dat soort problemen zijn er, het verkeert in een vroeg stadium.

“Kijk, het is natuurlijk mooi dat je zo’n receptor vindt, en dat mensen er dan in laboratoria mee naar medicijnen kunnen zoeken. Prima. Maar we hebben die basale kennis ook nodig om te voorspellen of dit of dat ionkanaal betrokken is bij een bepaald pijnsyndroom. Neem nou de ontdekking dat die capsaïcine-receptor ook beïnvloed wordt door protonen.”

Protonen?

“Een van de dingen die gebeuren bij een ontsteking, is dat je weefsel lokaal verzuurt. Veel zuur betekent veel protonen. Die verzuring activeert de pijnzenuwvezels, dat is al jaren bekend. Een van de receptoren op de zenuwcel die op protonen reageren, is de capsaïcine-receptor. Dan ga je denken: in welke omstandigheden kan dat belangrijk zijn?

“Ik ging op een gegeven moment naar een congres waar iemand het had over de pijn waarmee botkanker gepaard gaat. Botkankerpatiënten hebben zogeheten doorbraakpijn. Heftige pijnscheuten, niet te behandelen met ontstekingsremmers zoals aspirine en ibuprofen. Wel met morfine, maar dan heb je heel veel nodig. Dus altijd werd gedacht: dat zal mechanistisch wel anders liggen dan andere vormen van pijn.

“Typisch voor botkankerpijn is dat het mede komt doordat er bot afgebroken wordt door osteoclasten. Dat zijn cellen die zich vasthechten aan het bot, en het verzuren. Wij dachten toen: stel nou dat er zenuwuiteinden voorkomen, in en rond het bot, waar die capsaïcine-receptor in zit. Dan reageert die vást op die protonen.

“Nou, ze zaten er. En in een muismodel voor botkanker werkt het ook. Als je die receptor blokkeert met een experimenteel medicijn, lijken de muizen minder pijn te hebben. Ze zijn niet meer overgevoelig voor aanrakingen, trekken minder met hun poten. Dat soort ideeën krijg je als je de toeters en bellen van zo’n kanaal kent.”