Middel tegen ziekmakende genmutaties

Met het nog zeer experimentele medicijn PTC 124 zijn ziekmakende genmutaties te omzeilen bij erfelijke ziekten als taaislijmziekte en spierdystrofie van Duchenne.

De allereerste onderzoeken waarbij patiënten dit middel krijgen, zijn inmiddels bezig. De proeven in celkweken en muizen hadden goede resultaten. Dit schrijven onderzoekers van het bedrijf PTC Therapeutics en enkele Amerikaanse universiteiten in een op 22 april online gepubliceerd artikel in het Britse natuurwetenschappelijke tijdschrift Nature.

Veel genetische bepaalde ziekten ontstaan als door een genmutatie de aanmaak van een eiwit stokt. Patiënten met de ziekte van Duchenne hebben bijvoorbeeld een mutatie in het eiwit dystrofine. Dat eiwit geeft de spieren veerkracht en stevigheid. Ontbreekt dystrofine, dan sterven de spiercellen op den duur af. Eerst in armen en benen, later ook in de ademhalingsspieren.

Er zijn allerlei mutaties mogelijk die het dystrofine-eiwit onwerkzaam maken, maar zo’n 13 procent van de patiënten maakt helemaal geen dystrofine. Bij andere patiënten ontstaat wel het eiwit, maar werkt het niet. Ook bij sommige patiënten met cystische fibrose (CF) ontbreekt een noodzakelijk eiwit helemaal. Daardoor produceren ze extreem taai slijm, met ernstige problemen voor de ademhaling en de spijsvertering. Beide aandoeningen zijn vooralsnog ongeneeslijk. De eiwitten ontbreken omdat er een zogenaamd nonsens-codon ingeslopen is.

Om eiwitten – noodzakelijk voor opbouw en werking van alle levende wezens – te kunnen synthetiseren, maken cellen een kopie van het bijbehorende gen. Dit boodschapper-RNA (mRNA) ‘reist’ vanuit de celkern waar de genen liggen, naar de ribosomen. De genetische code van het gen ligt er in vast door de volgorde van de honderden in de mRNA-streng aan elkaar gekoppelde basen U, C, G en A. In de ribosomen wordt de basenvolgorde van het mRNA vertaald naar de aminozuurvolgorde van het eiwit. Combinaties van drie basen, de codons, coderen voor één aminozuur.

Het mRNA bevat echter alle mutaties die ook in het gen zitten. Sommige mutaties leiden tot nonsens-codons, die niet voor een aminozuur coderen. Dan stopt de eiwitsynthese, wat tot ziekte kan leiden.

De onderzoekers zochten een molecuul dat zulke nonsens-codons negeert. Nadat een laboratoriumrobot ongeveer 800.000 verschillende moleculen had getest, was het uitgangsstofje gevonden waar door chemische aanpassing uiteindelijk PTC124 uit is ontstaan. Onder invloed van PTC124 maakt de eiwitsynthesemachinerie het eiwit gewoon af, Eén aminozuur mist, maar dat hoeft niet erg te zijn.

Nadat deze eigenschappen in celkweken en muizen waren vastgesteld, is het middel uitgeprobeerd bij gezonde vrijwilligers. Die verdroegen het goed.

Momenteel zijn drie onderzoeken bij patiënten bezig: één met kinderen met de ziekte van Duchenne en twee met CF-patiënten. De eerste resultaten zijn veelbelovend, maar het is nog te vroeg voor conclusies.