Angelman-mutatie maakt het brein minder effectief

Jongetje met Angelman: in Nederland worden elk jaar zo’n dertien baby’s hiermee geboren. Foto S. Cordle KRT LIFESTYLE STORY SLUGGED: ANGELMAN KRT PHOTOGRAPH BY STEPHANIE S. CORDLE/LEXINGTON HERALD-LEADER (KRT10 - December 14 ) Nine year-old Emily Mosley peers out the front window of her parents home in Lexington, Kentucky. Emily, 9, has Angelman Syndrome, a genetic disorder that occurs in one of about every 20, 000 births and is often misdiagnosed as cerebral palsy, autism or other disorders. (LX) AP PL KD 1998 (Vert.) (Additional photos available on KRT Direct, KRT/PressLink or upon request) KRT

Een aangeboren afwijking die kinderen verstandelijk en lichamelijk gehandicapt maakt, is te verhelpen door opzettelijk een fout aan te brengen in een ander gen. Een internationale groep onder leiding van de Rotterdamse Erasmus Universiteit heeft dat bij de muizenversie van de ziekte aangetoond (Nature Neuroscience online, 28 januari).

Het is zeker niet de bedoeling om op die manier kinderen met de afwijking, het Angelman-syndroom genaamd, te gaan behandelen. Maar de manipulatie bij de muizen heeft er wel voor gezorgd dat nu duidelijker is hoe het syndroom ontstaat: de Angelman-mutatie maakt dat netwerken van hersencellen veel minder in staat zijn om te leren.

Het Angelman-syndroom is een van de vele zeldzame aangeboren afwijkingen die tot ernstige handicaps leiden: elk jaar worden er in Nederland circa dertien kinderen mee geboren. De aandoening werd in 1965 beschreven door de Britse kinderarts Harry Angelman, die drie van zijn patiëntjes beschreef als ‘poppenkinderen’. De volgende twintig jaar heette het syndroom Happy Puppet Syndrome omdat de kinderen houterig bewegen en hun opvallende mond vaak in een lach (open)staat. Begin jaren tachtig werd die benaming als beledigend afgeschreven.

Van het gendefect dat Angelman veroorzaakt, is weinig bekend. Het kapotte gen heet UBE3A (ubequitine-ligase E3A), wat betekent dat het ubequitine op een bepaalde manier aan eiwitten plakt. De Rotterdammers werken al jaren aan de vraag waarom UBE3A, als het kapot is, zorgt voor bewegingsproblemen, mentale achterstand en epilepsie.

Uit de Rotterdamse experimenten, met muizen die dezelfde mutatie hebben als patiënten, blijkt dat een defect in UBE3A zorgt dat een ander eiwit (CaMKII) te veel geremd wordt. Remming van CaMKII heeft desastreuze effecten op hersencellen in de hippocampus (voor het geheugen) en de kleine hersenen (voor het aanleren van bewegingen).

De remming zorgt ervoor dat long term potentiation, de versterking van hersenverbindingen die tot onthouden leidt, veel moeilijker plaatsvindt. Bij muizen betekent dat dat ze het minder lang volhouden in een versnellende tredmolen, en dat ze moeite hebben om een ondergedompeld platform in een waterbak te vinden. Die problemen, en de epilepsie-aanvallen, verdwijnen echter grotendeels bij Angelman-muizen met een mutatie in CaMKII. Dat gen veranderden de Rotterdammers zo dat het ongevoelig werd voor overmatige remming. Daarmee was het bewijs geleverd voor de rol van CaMKII bij Angelman.

Hoewel deze studie vooral van belang is voor de neurologische aspecten, zijn ook genetici geïnteresseerd in het Angelman-syndroom omdat UBE3A een uitzonderlijke achilleshiel heeft. Anders dan gebruikelijk bij genen is slechts een van de twee kopieën (één op elk chromosoom) actief, althans in bepaalde hersendelen. Dat is altijd de versie die het kind van de moeder geërfd heeft. Is die maternale kopie van UBE3A kapot of verdwenen, dan komt er dus geen redding van vaderszijde. Dit systeem heet imprinting, en dus is Angelman een van de weinige imprintingsziekten.

Hester van Santen