Celdelingeiwit regelt ook de dood van cellen bij grote DNA-schade

Een eiwit waarvan bekend was dat het bij delende cellen fouten in het DNA opspoort en kleine fouten helpt herstellen, zorgt er ook voor dat de cellen zichzelf vernietigen als de fouten onherstelbaar zijn. Op die manier wordt voorkomen dat die beschadigde cellen toch delen en zich tot kankercellen zouden kunnen ontwikkelen. Volgens onderzoekers van de Mayo Clinic in Rochester, Minnesota, kan dit mechanisme uiteindelijk misschien gebruikt worden om de groei en verspreiding van kankercellen tegen te gaan (Science, 13 oktober).

De celdeling is een precair proces. Al het DNA in de kern van de oudercel moet zich verdubbelen zodat beide dochtercellen er een exacte kopie van krijgen. Omdat het DNA uit ongeveer drie miljard basen bestaat, gaat bij het kopiëren van de volgorde van die basen wel eens wat mis.

De kopieerfouten kunnen zeer ernstige gevolgen hebben. Vandaar dat cellen zijn uitgerust met een controlesysteem dat onder meer bestaat uit een groep enzymen, de zogeheten cyclin dependent kinases (CDK’s).

Eén daarvan is CDK2. Bij een normaal verlopende celdeling is CDK2 actief. Wordt bij controle echter een fout in een van de nieuwgevormde DNA-ketens ontdekt, dan treedt een ingewikkeld biochemisch proces in werking waarbij CDK2 zijn activiteit verliest. De celdeling komt dan tot stilstand, om reparatie van het DNA mogelijk te maken. Maar als de schade daarvoor te groot is, gaan de delende cellen, als het goed is, te gronde in een proces van geprogrammeerde celdood (apoptose).

De vraag die de onderzoekers zich stelden was of CDK2 ook bij dit proces betrokken is. Zij onderzochten of er een verband is tussen de activiteit van CDK2 en een tweede eiwit, FOXO1, dat de apoptose op gang kan brengen door bepaalde genen te activeren. Die relatie bleek er inderdaad te zijn. Als alles normaal verloopt, heeft CDK2 een fosfaatgroep overgedragen aan FOXO1. Onder meer omdat die fosfaatgroep in de weg zit, kan dit FOXO1 dan de apoptose-bevorderende genen niet activeren. Echter, als er schade aan het DNA is gebeurt precies het omgekeerde. Doordat CDK2 zijn activiteit verliest, verliest FOXO1 zijn fosfaatgroep, activeert de apoptosegenen en brengt daardoor de celdood op gang.

Wat de onderzoekers nog niet kunnen verklaren is hoe de inactivering van CDK2 bij lichte DNA-schade leidt tot reparatie en bij zware schade indirect de apoptose op gang brengt.

Desondanks kan deze ontdekking verklaren waarom bepaalde vormen van kanker resistent zijn voor chemotherapie en radiotherapie, die juist bedoeld zijn om het DNA van de kankercellen te vernietigen. De bedoeling van die aangerichte DNA-schade is dat de kankercel in apoptose gaat. Maar doordat CDK2 in kankercellen soms erg ontregeld is, kan het zijn dat die kankercellen niet meer adequaat op de grote DNA-schade kunnen reageren en dus ook niet in apoptose gaan.

Inzicht in het mechanisme van de celdood kan uiteindelijk misschien leiden tot een moleculaire schakelaar die zelfs in ernstig ontregelde kankercellen nog iets als een celdood, of eventueel alleen een stop op de celdeling op gang brengt.

Huup Dassen