RNA laat gemuteerde muizen spotten met de wetten van Mendel

Muizen kunnen een uiterlijk hebben dat wijst op een genmutatie, zonder dat die mutatie in de genen is terug te vinden. De verklaring ligt in korte RNA-moleculen die tijdens de bevruchting met het sperma de eicel binnen komen, ontdekten Franse onderzoekers (Nature, 25 mei).

In de jaren vijftig werd al ontdekt dat genetische kruisingsproeven met maïs soms onvoorspelbare uitkomsten hadden, zoals maïskorrels met een afwijkende kleur zonder dat er sprake was van een mutatie. Bovendien trad dit effect over meerdere generaties op. Dit verschijnsel, een belangrijke afwijking van de erfelijkheidswetten van Mendel, heet sindsdien paramutatie en is ook bij dieren gevonden. Voor het eerst is er nu een verklaring voor.

Alle mensen, dieren en planten hebben van elk gen twee exemplaren. De Franse onderzoekers kruisten mannetjesmuizen met een mutatie in één gen met normale vrouwtjes. De gemuteerde mannetjes waren duidelijk herkenbaar aan een witte staartpunt. Volgens de klassieke genetica moesten hier nakomelingen uitkomen waarvan de helft witte staartpunten heeft en die bij genetische analyse ook de genmutatie bezitten. Maar zo'n kruising levert ook altijd enige zonen op zónder mutatie, maar mét witte staartpunten. En dat gold ook nog voor de kleinkinderen die later door deze zonen bij normale moeders werden verwekt.

Het betrokken gen heet Kit en de mutatie is bekend onder de naam Kittm1Alf. Dat is een zogeheten nul-allel, wat wil zeggen dat het gemuteerde gen geen eiwit meer tot expressie brengt. Een van de eerste zaken die de Franse onderzoekers opviel was dat de muizen met normale genen, maar afwijkende (witte) staartpunt óók geen Kit-eiwit maakten, ook al lag het intacte gen ervoor klaar in al hun celkernen. Het effect van het nul-allel was aanwezig, alleen niet in de genen.

De laatste jaren is duidelijk geworden dat voor de overerving van eigenschappen niet alleen de aanwezigheid van een gen bepalend is, maar ook of dit gen 'aan' of 'uit' staat. Genen kunnen onder andere uitgezet worden door het binden van methylgroepen aan het DNA en ook door RNA-interferentie. Kleine RNA-moleculen belemmeren dan de normale expressie van een gen.

Met dit in het achterhoofd vonden de Fransen in het muizensperma grote hoeveelheden van dergelijke kleine RNA's. Dat zou betekenen dat de mannelijke voorzaten niet alleen het normale Kit-gen aan hun kroost hebben doorgegeven, maar, onder invloed van het Kittm1Alf, ook een mengsel van kleine RNA's dat de werking daarvan kan verstoren. Om deze hypothese te toetsen hebben de onderzoekers al het RNA uit het sperma gehaald en ingespoten in normale bevruchte eicellen. Dat leverde veel nakomelingen met witte staarten op. Het fenomeen paramutatie is daarmee nog niet geheel opgehelderd, maar frappant is wel dat bij maïs is gevonden dat voor dit fenomeen ook enzymen nodig zijn die RNA kunnen verwerken. Huup DassenHuup Dassen