Experimentele RNAi-therapie veroorzaakt dood bij proefdieren

Bij een experiment met RNA-interferentie liep de helft van een groep muizen een dodelijke leverbeschadiging op. Dat is een tegenslag voor deze veelbelovend geachte techniek om genen uit te schakelen.

** ADVANCE FOR SUNDAY, MARCH 5 **A laboratory mouse climbs on the gloved hand of a technician at the Jackson Laboratory, Jan. 24, 2006, in Bar Harbor, Maine. The lab ships more than two million mice a year to qualified researchers. (AP Photo/Robert F. Bukaty) Associated Press

Medewerkers van de Stanford University School of Medicine in Californië hebben bij een groep muizen met behulp van een genetisch gemanipuleerd verkoudheidsvirus short hairpin RNA's (shRNA) in de lever binnengebracht, korte haarspeldvormige RNA-moleculen. Die korte stukjes RNA waren zo gekozen dat hun basevolgorde precies bindt aan delen van zes verschillende boodschapper-RNA's in de muizenlevercellen (Nature, 25 mei 2006).

Een boodschapper-RNA (mRNA) brengt de genetische informatie van één gen in het DNA in de celkern over naar de plaats in de cel waar op basis van dat gen een eiwit wordt geproduceerd. Bij de muizen werden geselecteerde boodschapper-RNA's geinactiveerd doordat de korte stukjes bijpassend shRNA het aflezen van de erfelijke code tijdens de eiwitsynthese blokkeert. Uiteindelijk wordt het mRNA dan vernietigd zonder dat de eiwitopbouw op gang komt. Dit mechanisme heet RNA-interferentie (RNAi). Het is een natuurlijk fenomeen dat bij alle planten en dieren voorkomt. Het stuurt bijvoorbeeld de door mRNA verzorgde eiwitopbouw bij. Sinds biologen het mechanisme zo'n jaar of tien geleden ontdekten, is het een hot topic: met de kleine stukjes RNA zouden dokters het aflezen van kanker veroorzakende genen en de vermenigvuldiging van virale eiwitten kunnen blokkeren.

Helaas liep de RNA-interferentie bij de muizen helemaal mis. Van 49 verschillende shRNA's die de Amerikaanse onderzoekers inspoten, veroorzaakte tweederde een ernstige leverbeschadiging. Uiteindelijk ging de helft van de muizen daaraan dood.

De onderzoekers ontdekten dat de shRNA's de strijd aangingen met micro-RNA's die een rol spelen bij het normale functioneren van de lever. Er ontstond in de muizenlever een gevecht over het beperkte aanbod van bepaalde cellulaire eiwitten. Uiteindelijk verloren de micro-RNA's en ging de lever ten onder.

De onderzoekers hebben daarna gekeken of een lagere dosering shRNA wellicht wel veilig en toch doeltreffend was. Ze hebben met hepatitis B-virus geïnfecteerde muizen behandeld met een hele lage dosis shRNA die gericht was tegen de synthese van het belangrijkste manteleiwit van dit virus, het hepatitis-B-surface-antigeen (HBsAg). Die productie bleek na injectie met shRNA binnen twee weken met 90% te dalen, zonder schadelijke gevolgen voor de dieren. Na zes weken was de concentratie zelfs nauwelijks meetbaar en dat bleef zo tijdens de hele duur van het experiment, meer dan vijf maanden lang. De virusproductie was uiteindelijk maar een fractie van die in het begin. De Amerikaanse onderzoekers besluiten dat RNA-interferentie wel degelijk werkt maar dat de hoeveelheid shRNA heel precies moet gedoseerd. Bart Meijer van Putten