Twee beter dan één

Aspirine voorkomt een tweede infarct bij mensen die een klein herseninfarct hebben gehad. Maar een tweede bloedverdunner erbij is beter. Bart Meijer van Putten

Patiënten die een TIA - een voorbijgaande vaatafsluiting in de hersenen - of een klein herseninfarct hebben doorgemaakt, slikken daarna meestal een bloedverdunnend middel. Aspirine is gebruikelijk. Toevoeging van een tweede bloedverdunner - het aloude middel dipyridamol - vermindert de kans op nieuwe vaatproblemen met een vijfde. Dat is het resultaat van onderzoek onder leiding van onderzoekers in het Universitair Medisch Centrum Utrecht. In tientallen klinieken, verspreid over de hele wereld zijn vanaf 1997 2700 patiënten behandeld met alleen aspirine óf met een combinatietherapie van aspirine plus dipyridamol (The Lancet, 20 mei 2006).

Het bijzondere aan dit ESPRIT-onderzoek is dat het onafhankelijk was van de farmaceutische industrie; het is voor een groot deel gefinancierd door de Nederlandse Hartstichting. De resultaten zijn deze week gepresenteerd op de European Stroke Conference in Brussel.

In de jaren vanaf 1997 kregen 216 (16%) van de aspirinepatiënten opnieuw vaatproblemen, tegen 173 (13%) van de patiënten in de combinatiegroep. De leider van de ESPRIT-studie, arts en klinisch epidemioloog prof.dr. Ale Algra: Het lijkt niet veel maar omgerekend betekent het dat als honderd mensen een jaar lang naast aspirine ook dipyridamol slikken, dit één extra vaatcomplicatie voorkomt. En dat is op dit gebied heel wat.'

De patiënten in de ESPRIT-studie hadden allemaal een voorbijgaande vaatafsluiting in de hersenen gehad, een transient ischaemic attack (TIA), of een klein herseninfarct doorgemaakt. Bij allebei kunnen lichte verlammingsverschijnselen voorkomen, die bij een TIA binnen 24 uur voorbijgaan. Er kan ook een tijdelijke spraakstoornis zijn of tijdelijke blindheid. De patiënten mochten geen groot herseninfarct hebben doorgemaakt: ze moesten zich in principe nog zelf kunnen redden. De vaatafsluiting moest het gevolg zijn van een bloedpropje, een embolus, afkomstig uit de slagaders in de hals. Niet uit het hart, wat ook voorkomt. Mensen met boezemfibrilleren, hartklepafwijkingen of patiënten die kort ervoor een hartinfarct hadden gehad, mochten daarom niet meedoen. Omdat TIA's en kleine herseninfarcten vaak de voorbode zijn van een veel ernstiger vaatafsluiting later, geven neurologen deze patiënten uit voorzorg bloedverdunners. Ze noemen dat de secundaire preventie van herseninfarcten.

stoppen

De combinatie van aspirine met dipyridamol kost zo'n 30 euro per maand, duurder dan de 3 euro voor aspirine alleen, maar dat middel is dan ook echt uitzonderlijk goedkoop. Algra: Een probleem is nog wel dat bij ons onderzoek een betrekkelijk groot percentage van de deelnemers voortijdig stopte: 19% bij de combinatie van aspirine met dipyridamol, tegen 3% bij aspirine alleen. De meest genoemde reden was hoofdpijn na dipyridamol. We gebruiken al slow release dipyridamol, die langzaam vrijkomt, maar misschien moeten we niet in een keer met de volle dosering dipyridamol beginnen. Langzaam opbouwen is misschien beter. En als iemand toch hoofdpijn krijgt, adviseren we tijdelijk wat minder dipyridamol te gebruiken en het weer op te bouwen als de hoofdpijn verdwenen is.'

Dipyridamol is geen nieuw middel. Het is al sinds 1962 beschikbaar als bloedverdunner maar het was tot nu toe omstreden of de combinatie met aspirine beter is dan aspirine alleen. Bij een viertal kleinere, oudere onderzoeken was er geen verschil, terwijl de European Stroke Prevention Study 2 (ESPS-2) in 1996 juist een betrekkelijk groot verschil liet zien, wel 20%. Algra: Ons ESPRIT-onderzoek moest voor eens en altijd duidelijk maken wat we moesten geloven, de oudere onderzoeken of het nieuwe grote ESPS-2-onderzoek.'

bewogen

Het Universitair Medisch Centrum Utrecht heeft een bewogen historie bij het onderzoek naar de preventie van herseninfarcten. In 1991 publiceerden Algra en collega's de Nederlandse TIA-trial, een spraakmakend onderzoek waarin het preventief effect is vergeleken van twee doseringen aspirine als bloedverdunner: 30 milligram of 283 milligram per dag. De hele neurologische wereld was verrast dat 30 milligram nieuwe herseninfarcten net zo goed voorkwam als de toch al niet zo hoge dosering van 283 milligram, terwijl tegelijk de kans op bloedingen, hét gevaar bij bloedverdunners, bijna de helft minder was. Sindsdien is in Nederland 30 milligram aspirine de standaardtherapie ter voorkoming van tweede herseninfarcten.

Een probleem bij de aspirinetherapie is wel dat die maar een klein aantal nieuwe herseninfarcten kan voorkomen, het scheelt maximaal zo'n 13%. Algra: Dat is natuurlijk toch vrij weinig. De patiënten vragen vaak of we niet iets sterkers hebben. In 1994 zijn we daarom onderzoek gaan doen naar antistolling met een hoge dosering cumarine, vergeleken met 30 mg aspirine. Cumarine werkt veel sterker dan aspirine. Er zijn ook meer bijwerkingen. De patiënten moeten daarom onder controle blijven van de Trombosedienst. Bij een Rotterdams onderzoek, de Europese atrium fibrillatie trial, was gebleken dat een hoge intensiteit cumarine bij mensen met een TIA door een embolus vanuit het hart veel beter werkte dan aspirine. Als het daar zo goed werkte, dan zou het wellicht ook beter helpen bij mensen met stolsels uit de halsslagaders.'

Tot grote ontsteltenis van iedereen bleek bij de eerste tussentijdse evaluatie dat cumarine helemaal niet veilig was bij patiënten met emboli uit de halsslagaders. Het aantal bloedingen was zelfs negen keer zo hoog als bij alleen aspirine. Het onderzoek werd ogenblikkelijk stopgezet. Waarom cumarine bij de preventie van herseninfarcten zoveel bloedingen geeft, weten we nog steeds niet', verzucht Algra, Misschien zijn de bloedvaten bij mensen met stolsels uit de halsslagaders brozer dan bij hartpatiënten, en gaan ze sneller lekken.'

In Utrecht loopt nu nog een onderzoek naar het nut van een veel lagere dosering cumarine maar voorlopig is de behandeling met de aspirine en dipyridamol een duidelijke stap voorwaarts. Algra: Onze studie en de daarbij opgenomen meta-analyse, waarin de resultaten van al het voorgaande onderzoek zijn betrokken, bewijzen dat de combinatie van aspirine met dipyridamol écht de voorkeur verdient boven een behandeling met aspirine alleen.'

    • Bart Meijer van Putten