Bijwerkingen COX-2- ontstekingsremmer zijn nu ook begrepen

Twee jaar geleden ontstond grote commotie over een nieuwe categorie pijnstillers, de zogeheten COX-2 remmers. Gebruikers van deze aanvankelijk veelbelovende middelen bleken een verhoogde kans op een hartinfarct of een beroerte te hebben. Gevolg was dat alle COX-2 remmers van de markt verdwenen. Onderzoekers van de University of Pennsylvania School of Medicine hebben nu ontdekt hoe deze bijwerkingen ontstaan. Bovendien vonden zij dat de effecten op hart en vaten verdwijnen als de activiteit van een nauw aan COX-2 verbonden enzym wordt geremd (Journal of Clinical Investigation, 13 april).

COX-2 remmers werden in de jaren negentig ontwikkeld als alternatief voor traditionele middelen als aspirine en ibuprofen, de zogeheten traditionele NSAIDs. Deze hebben immers als vervelende bijwerking een verhoogde kans op maag- en darmbloedingen. Dat komt doordat ze de activiteit remmen van de enzymen cyclooxygenase-1 en -2 (COX-1 en -2). Deze enzymen katalyseren de vorming van prostaglandines, stoffen die een regelende rol spelen bij pijn en ontstekingen. De maagproblemen ontstaan als gevolg van de remming van COX-1, terwijl het voor de bestrijding van pijn en ontstekingen volstaat om COX-2 stil te leggen. Om die reden zijn de COX-2 remmers ontworpen.

Twee stoffen die na remming van COX-2 niet meer ontstaan zijn prostacycline (PGI2) en prostaglandine E2 (PGE2). Deze stoffen spelen niet alleen een rol bij ontstekingsreacties en pijn, maar hebben ook invloed op de bloedsomloop. Ze belemmeren het samenklonteren van bloedplaatjes en dus de vorming van stolsels. Daarnaast temperen ze de bloeddruk doordat ze bloedvaten verwijden. Remming van COX-2 zal dus leiden tot een grotere kans op het ontstaan van stolsels en verhoging van de bloeddruk, twee factoren die een rol spelen bij het ontstaan van hart- en vaatziekten.

De vraag die de onderzoekers zich stelden was of het mogelijk zou zijn om de vorming van deze twee stoffen te remmen, zonder de onbedoelde effecten op hart en vaten op te roepen. Daarbij richtten zij de aandacht op een derde enzym: het microsomale PGE synthase-1 (mPGES-1). Dat werd al enige tijd beschouwd als mogelijk doelwit voor een ontstekingsremmer, omdat het samen met de COX-enzymen nodig is voor de vorming van PGE2. De onderzoekers hebben in muizen met diverse methoden mPGES-1 uitgeschakeld. Daarbij ontdekten ze dat er inderdaad minder PGE2 wordt gevormd, maar ook dat er meer PGI2 ontstaat. Belangrijker nog was de vaststelling dat er geen verhoogde kans op de vorming van bloedstolsels ontstond en dat de bloeddruk niet werd verhoogd. Als dit effect ook bij mensen optreedt, lijkt het erop dat nog te ontwikkelen mPGES-1 remmers ontstekingen en pijn kunnen bestrijden, zonder de nadelige effecten op de bloedsomloop. Huup Dassen

    • Huup Dassen