CHIP laat cellen in de stress schieten, én helpt bij ontstressen

Cellen beschermen zich tegen stress door chaperonne-eiwitten te maken. Dat was bekend, maar die eiwitten ontstaan alleen als het eiwit CHIP ook aanwezig is. CHIP zorgt er ook voor dat de stressreactie weer verdwijnt. Daarmee hebben onderzoekers uit North Carolina een molecuul ontdekt dat een stressreactie laat ontstaan en verdwijnen.

Hitte, kou, zuurstofgebrek of toxische stoffen bezorgen cellen stress. Daarbij ontstaat schade aan de celeiwitten die potentieel gevaarlijk is voor de cel en het organisme. Om de schade te beperken maken de cellen zogeheten chaperonne-eiwitten aan. Die repareren de kapotte eiwitten of regelen dat ze worden afgebroken. Daarbij is nu de rol van CHIP gevonden (Nature, 23 maart).

Onder normale omstandigheden zorgen chaperonne-eiwitten ervoor dat net geproduceerde eiwitketens netjes in de juiste driedimensionale structuur worden gevouwen. Dat is essentieel: verkeerd gevouwen eiwitten functioneren slecht tot niet en kunnen onoplosbare klonten vormen die dodelijk zijn voor de cel. Bij cellen onder stress kunnen aanvankelijk correct gevouwen eiwitten hun ruimtelijke structuur verliezen, met de dodelijke eiwitklonten als resultaat. Als dat dreigt, worden extra chaperonnes aangemaakt. Die proberen eerst de juiste structuur te herstellen. Lukt dat niet, dan verhinderen de klontvorming en helpen bij de afbraak van beschadigde eiwitten. De bekendste chaperonnes zijn de heat shock proteins (Hsp's). Deze zijn al in de jaren zestig ontdekt bij fruitvliegjes nadat een onderzoeker per ongeluk de thermostaat van de broedstoof van de diertjes te hoog had gezet. Later bleek dat Hsp's ook bij andere vormen van celstress optreden en bovendien niet de enige chaperonnes zijn. Hoewel veel bekend is over de werking van dit soort eiwitten waren twee vragen nog onbeantwoord. Hoe weten cellen welke eiwitten door de Hsp's zijn opgelapt en afgebroken moeten worden en hoe komen ze, als de stress voorbij is, af van de overbodig geworden chaperonnes?

De Amerikaanse onderzoekers hadden al eerder ontdekt dat CHIP zich bindt aan een van de belangrijkste heat shock proteins, Hsp70 en de functie daarvan ondersteunt als co-chaperonne. Om de functie van dit eiwit verder te onderzoeken schakelden ze bij muizen het gen voor dit eiwit uit. Daarbij bleek dat CHIP ook een enzym is. In die rol hangt het een moleculair labeltje aan de eiwitten die niet door Hsp70 kunnen worden gerepareerd. Aan dat label herkent de cel de eiwitten die voor afbraak in aanmerking komen. Als alle beschadigde eiwitten zijn opgeruimd, hangt CHIP hetzelfde label aan de extra aangemaakte Hsp70-moleculen. Deze worden eveneens afgebroken zodat de normale situatie zich kan herstellen.

Deze ontdekking kan wellicht leiden tot nieuwe therapieën voor ziekten als die van Alzheimer en Huntington, waarbij cellen te gronde gaan door de samenklontering van verkeerd gevouwen eiwitten. Door de activiteit van CHIP te verhogen kan de vorming van dergelijke ophopingen wellicht worden voorkomen.

Huup Dassen