Het rijke leven van de vetcel

De vetcel is niet langer een stil opslagkamertje. Vetweefsel geeft duidelijke signalen af of het leeg, vol of overvol is. Daardoor zijn er nu nieuwe theorieën over hart- en vaatziekten en over ouderdomssuikerziekte. Wim Köhler

Het begon allemaal met leptine. Dat was de eerste signaalstof uit vetcellen die werd ontdekt. Veel leptine geeft een gevoel van verzadiging. Althans bij muizen. Ja, toen barstte de hel los,' zegt prof.dr. Wim Saris, voedingshoogleraar aan de Universiteit van Maastricht, over de julidagen in 1995 toen de vondst van leptine voorpaginanieuws was.

Het leek er toen op dat het hormoon voor de energiebalans was gevonden. Dat leptine dikke mensen kon laten vermageren. En dat mensen met een normaal gewicht door leptine op dat normale gewicht konden blijven. Bij de onderzoekers was er de verrassing dat vetweefsel niet domweg een opslagkamer is, maar actief meedoet aan de ingewikkelde hormonale regelsystemen in het lichaam.

Saris: Je kreeg toen de lipostatische theorie. Als je vetvoorraad te groot wordt, geeft je vetweefsel een signaal af naar de hersenen en zo blijft je gewicht in balans. Dat was het idee en bij de laboratoriummuizen en -ratten werkte het zo.'

Het in 1995 nog jonge biotechnologisch-farmaceutische bedrijf Amgen betaalde Rockefeller University 20 miljoen dollar voor het patent op het leptinegen, veruit het hoogste bedrag dat ooit is betaald om in een geneesmiddel gebruik te mogen maken van menselijke genetische informatie. Die investering is niet terugverdiend.

Wij waren indertijd bij de eerste onderzoeksgroepen die leptine aan mensen gaven. En er gebeurde helemaal niks. Dat was heel vreemd. Je geeft proefdieren leptine en ze houden op met eten. Maar bij de mens: helemaal niks. Er is nog steeds geen goede verklaring voor. Ik voel veel voor de theorie van mijn collega Jeffrey Flier. Die zegt: bij de mens werkt leptine pas als het er níet is. Als je een etmaal niet hebt gegeten, valt de leptineproductie weg en dat is het teken om te gaan eten. Leptine werkt bij de mens dan niet verzadigend, maar zet bij afwezigheid voedselzoekgedrag aan. Vanuit evolutionair standpunt is eten zoeken voor de mens natuurlijk altijd veel belangrijker geweest dan niet eten.' Dat past binnen de theorie dat mensen die geen hongersnood kunnen overleven allemaal zijn uitgestorven.

ghreline

Na leptine doken er een hele serie hormonen op die het gevoel van honger, trek en verzadiging beïnvloeden. Zo wordt tegenwoordig bijvoorbeeld ghreline belangrijk gevonden, het wordt door de maag uitgescheiden. In stormachtig tempo werden ook veel andere hormonen gevonden die door vetcellen worden uitgescheiden. Het moderne genoomonderzoek draagt daar aan bij.

Het eenvoudige lipostatische model rond het als eerste ontdekte leptine is gesneuveld. En er zijn weinig zekerheden, maar veel verrassingen voor in de plaats gekomen. De grootste is wel dat onder het dertigtal verschillende signaalstoffen uit vetcellen er veel zijn die het afweersysteem beïnvloeden. Ze zijn adipokines gedoopt, naar analogie van de cytokines, de ontstekingsbeïnvloedende moleculen die worden uitgescheiden door de witte bloedcellen van het afweersysteem. Vetcellen kunnen onstekingsmediatoren maken zoals TNF- (TNF- is een afkorting van tumor necrose factor) en interleukine-6. Vooral gevulde vetcellen doen dat.

Soms staat dezelfde signaalstof in twee verschillende vakgebieden een tijdlang onder twee verschillende namen bekend. Zo verging het TNF-. Die stof was buiten de immunologie, bij de endocrinologen bekend als cachexine, omdat hij in hoge concentraties werd aangetroffen in het bloed van patiënten met cachexia. Dat is een ziekte waardoor kankerpatiënten of heel oude mensen vaak binnen enkele maanden tijd kilo's lichaamsgewicht kunnen verliezen. TNF- werkt niet alleen binnen de afweer, maar geeft ook een gevoel van verzadiging. Het grijpt aan op het honger- en verzadigingsgevoel in de hersenen. Andersom heeft leptine, ontdekt als hormoon dat op honger en verzadiging ingrijpt, ook invloed op het afweersysteem. Hetzelfde geldt voor de tot nu toe belangrijkste navolger van leptine: adiponectine. Het werd een jaar na leptine ontdekt en wordt steeds belangrijker, omdat het ook bij mensen grote invloed heeft. De - nog niet begrepen - conclusie van de laatste jaren vetcelonderzoek is dat mensen die fors te zwaar zijn (met een body mass index boven 30) vanuit vetcellen zoveel ontstekingsmediatoren maken dat ze voortdurend aan een lichte ontsteking lijden.

Het is een aanhoudende ontstekingsreactie. Zonder ziekteverwekker die normaal gesproken het afweersysteem tot actie aanzet. Die schijnbaar zinloze ontstekingsreacties komen vaker voor, bij astma, bij multipele sclerose, bij reuma. Het is de keerzijde van een systeem dat ons - vele malen per dag - behoedt voor een ernstige infectieziekte of de dood door virus, bacterie of parasiet.

De door de vetcel veroorzaakte ontstekingsreactie heeft de theorieën over het ontstaan van hart- en vaatziekten en van diabetes type II (ouderdomssuikerziekte) op hun kop gezet. Beide ziekten ontstaan veel vaker bij te dikke mensen dan bij mensen met normaal gewicht.

Het ontstaan van hart- en vaatziekten werd vanouds toegeschreven aan te veel en te lang in het bloed circulerende vetzuren. Verpakt in bolletjes met vetten en eiwitten reizen die na opname vanuit de darm door de bloedbaan, op weg naar cellen die energie nodig hebben. Als alle cellen voldoende bevoorraad zijn, of als er veel vet is gegeten, dan circuleren ze lang. Onderweg - zei die theorie - blijft er nu en dan een vetmolecuul aan de binnenkant van de bloedvatwand hangen. Dan ontstaan fatty streaks: nog nauwelijks zichtbare voorposten van verder onheil in het bloedvat. Op de fatty streaks komen cellen van het afweersysteem af. Die proberen de aanslibsels op te ruimen, maar veroorzaken steeds dikkere plaques, waarin nog meer bestanddelen uit het bloed blijven hangen. Zo verdikt en verstijft de aanslag aan de binnenzijde van de bloedvaten en is arteriosclerose een feit, met alle gevaren voor hartinfarcten.

In de wetenschappelijke literatuur verschijnen nu artikelen met bijgestelde theorieën, waarin de door de volle vetcel veroorzaakte ontstekingsreactie een rol krijgt. Met titels als: The Adipocyte at the crossroad of energy homeostatis, inflammation and atherosclerosis, een artikel van vetcelonderzoeker prof.dr. Philip Scherer van het Albert Einstein College of Medicine in New York. Op het wetenschappelijk congres van de Amerikaanse diabetesvereniging , vorig jaar juni in San Diego, begon hij zijn drukbezochte keynote lecture met de woorden: 'Good morning! Fat kills!' Om daarna in sneltreinvaart de functies van alle hormonen op te sommen die de vetcel uitscheidt: ze regelen de rijping van nieuwe vetcellen als de bestaande vol zijn, ze regelen de groei van bloedvaatjes naar nieuwe vetcellen, ze hebben invloed op honger en verzadiging, ze hebben invloed op het ontstaan van kanker doordat ze de groei van bindweefsel bevorderen, ze beïnvloeden het afweersysteem, ze hebben invloed op het ontstaan van ouderdomssuikerziekte en hart- en vaatziekten.

geslachtshormonen

Scherer - bekend als een van de ontdekkers van adiponectine - plaatst dat hormoon in het middelpunt van de regelende functie van vetcellen. Dunne mensen maken veel adiponectine, dikke mensen weinig. Adiponectine beschermt tegen arteriosclerose, zo is aangetoond bij muizensoorten die snel vaatziekten krijgen. Het adiponectinegehalte is gemiddeld hoger bij vrouwen dan bij mannen, wat wellicht verklaart waardoor vrouwen gemiddeld tien jaar later hart- en vaatziekten krijgen dan mannen. Tot nu toe werd dit aan de beschermende werking van geslachtshormonen toegeschreven. Maar de grote onderzoeken naar de heilzame werking van het toedienen van die geslachtshormonen aan vrouwen na de overgang pakten desastreus uit: geen bescherming tegen hart- en vaatziekten, geen bescherming tegen botontkalking, wel wat meer kanker. En tenslotte is het duidelijk dat (dikke) mensen met weinig adiponectine in hun bloed sneller last hebben van insulineresistentie dan (dunne) mensen met veel circulerend adiponectine.

Scherer is begrijpelijkerwijs enthousiast over 'zijn' adiponectine. Maar niet alleen Scherer werkt er aan. Tik de zoekwoorden adiponectin en inflammation in bij de medisch-wetenschappelijke zoekmachine PubMed. Begin van deze week kwamen er 178 artikelen uit rollen. Dat is niet veel, maar de oudste publicatie is pas uit 2002, ruim 100 zijn er van vorig jaar en 2006 geeft al meer dan 20 hits.

Sluitende verklarende modellen zijn er nog lang niet. Het is een chaos,' zegt Saris. Maar de redelijke evidentie is dat type II diabetes en arteriosclerose beïnvloed worden door de ontsteking die door de gevulde vetcellen in stand wordt gehouden.'

Het ontstaan van diabetes type II bij te dikke mensen was lang een raadsel, maar langzamerhand ontstaan er contouren van een mechanisme. Nieuwe ontdekkingen zijn behalve de blijvende inflammatie de wetenschap dat te dikke mensen behalve vet in de vetcellen ook veel vet in de spieren opslaan.

Over het al of niet bestaan van die vetvoorraad in de spieren - en de rol die dat vet heeft bij het ontstaan van diabetes type II - is jaren strijd gevoerd en er is pas sinds kort duidelijkheid. Saris: Als je spierbiopten neemt, tref je de ene keer wel vet aan, de andere keer bijna niets. Pas toen met de fMRI-machines de vetmoleculen in levende spier ondubbelzinnig aantoonbaar waren, viel alles op zijn plaats.'

topatleten

Punt was dat ook topatleten flinke voorraden vet in hun spiercellen aan leken te leggen. Maar die krijgen geen ouderdomsziekte. Waarom ontstaat die bij dikke mensen, eveneens met veel vet in de spieren dan wel?

Saris: We hebben aangetoond dat een hoog gehalte vet in de spieren bij de diabeten de insulineresistentie verhoogt. Maar topsporters, met net zo'n hoog IMTG-gehalte, zijn zo sensitief als de pest voor insuline. Bij de sporters liggen die vetdruppeltjes als direct beschikbare brandstofvoorraad heel dicht bij de mitochondriën, waar de energie-omzetting in de cel plaats vindt. Bij de diabeten stapelt het vet blijkbaar op plaatsen waar het de werking van insuline remt.'

Diabetes type II begint met insulineresistentie. De spiercellen reageren dan niet meer op een verhoogd gehalte insuline in het langsstromende bloed. Dat insuline verschijnt - gesynthetiseerd in de alvleesklier - in het bloed als na een maaltijd het suikergehalte in het bloed oploopt. Het is de taak van de insuline om de lichaamscellen 'open' te zetten voor de suikers, zodat de cellen energie opnemen. Bij insulineresistentie blijven de cellen dicht. En de suikers verblijven te lang in het bloed. Bij te dikke mensen, tegenwoordig ook bij veel jonge te dikke mensen, ontstaat die insulineresistentie veel vaker dan bij mensen van normaal postuur en gewicht.

giftig

Het vet in de spiercellen is één nieuwe oorzaak voor het ontstaan van insulineresistentie. De hormonen uit de vetcellen zijn een tweede noodzaak om de theorieën te vernieuwen. Saris: Bij goedgevuld vetweefsel geven de vetcellen minder adiponectine af aan de bloedbaan. Dat verslechtert de insulinegevoeligheid van alle lichaamscellen. Het bevordert de vetopslag in de spier en remt de vetverbranding in de spier.' Het is voor dikke mensen een rampzalig scenario, want het bevordert dat er veel vrije vetzuren en suikers in het bloed blijven rondstromen die in wezen giftig zijn voor de bloedvaatjes. Als dan niet met medicijnen en op den duur met insuline-injecties wordt ingegrepen, leidt dat tot blindheid, slecht wondherstel en schade aan hart en (vaak) de voeten. Saris: Het is een vicieuze cirkel die te doorbreken is met lichaamsbeweging.' Hoe de regulering zo uit de hand kan lopen bij mensen met overgewicht, is voorlopig een raadsel.

Saris: Maar het meest fascinerende aan het regelende werk van de vetcel in samenspel met veel andere weefsels is toch wel dat de mens met een sterk wisselende energieinname en -verbruik over de jaren heen toch zo lang in energiebalans blijft. Vijf tot tien kilo erbij, dat bouw je over het algemeen in de loop van tien jaar op. Als je ziet hoeveel calorieën er in die jaren binnenkomen en worden verbruikt en hoe weinig er dan maar in de vetopslag achterblijven. Dat is zo'n kleine fractie. Dat betekent dat we onze voedselinname toch binnen heel nauwe grenzen regelen.'

En is daar dan al een sluitend model voor, voor dat regelmechanisme?

Nee,' zegt hij beslist in het Delftse etablissement waar we elkaar spreken maar dat wil sluiten, terwijl rond zijn Maastrichtse universiteit en in zijn Limburgse woonplaats voor de derde dag het carnaval woedt. Nee, er is geen sluitend verklaringsmodel voor de hormonale interacties tussen vetcel en de rest van het lichaam. Er is nog geen begin van een verklaring.'

Waarom is er geen model? Mist er nog een stofje?

Hij denkt na. Nou, wat ik mis is niet zozeer iets wat vanuit de vetcellen komt, maar vanuit de spiercellen.'

Een moment van verbazing. Is de spiercel dan ook al een hormoonproducent? Wisten we dat al?

Nee', zegt Saris, dat is nog nieuwer. De spiercel maakt interleukine 6, weten we sinds kort. Maar we weten niet welke stof de spiercel gebruikt om aan het centraal zenuwstelsel, en zeker ook aan vetcellen te melden of de energie op raakt en dat er vet moet worden vrijgemaakt. Dat ontbreekt duidelijk en - weer wat nieuws - waarschijnlijk speelt de lever daarbij een belangrijke coördinerende rol.'