Geneesmiddelenschandaal?

Op 28 februari maakte Biogen bekend dat alle klinische studies met hun nieuwe middel Tysabri werden opgeschort, omdat bij twee patiënten dodelijke hersenafwijkingen waren opgetreden. Nauwelijks was dit bericht door Reuters gemeld of de koers van Biogen raakte in een vrije val. Aan het eind van de dag was er ruim 40% afgegaan. De koers van Elan, het biotech bedrijf dat Tysabri (Nataluzimab, Antegren) heeft ontwikkeld, verloor meer dan 70%.

Voor MS-patiënten (Multiple Sclerose) is dit slecht nieuws. MS is een rotziekte die de beschermende omhulsels van de zenuwen aantast, waardoor steeds meer zenuwuitval optreedt. MS treft relatief jonge mensen, in Nederland zo'n 1 op de 10.000, vooral vrouwen. Renate Rubinstein was een beroemde patiënte en zij heeft er indringend over geschreven. (Nee heb je: notities over ziek zijn, Meulenhoff, 1985; recent heruitgegeven bij het 25-jarig bestaan van de Stichting MS Research).

MS is een auto-immuunziekte waarbij de afweercellen van de patiënt de eigen zenuwcellen aanvallen. Die afweercellen zijn bedoeld om binnendringers, zoals virussen en bacteriën, op te ruimen, maar een enkele keer gaat er iets mis en worden zenuwen geattaqueerd. Waarom, is niet bekend. De therapie is er op gericht om de desastreuze activiteit van de afweercellen te temperen door immuunsuppressie. Daarvoor was tot nu toe alleen ß-interferon beschikbaar. Dat onderdrukt de MS enigermate, maar niet bij alle patiënten. Een tweede anti-MS-middel, zoals Tysabri, was dus meer dan welkom.

Tysabri is een antilichaam dat zich hecht aan de witte bloedcellen, die de afweer voor hun rekening nemen. Bloedcellen dragen een soort handjes op hun oppervlak (integrines) waarmee zij zich vast kunnen grijpen aan uitsteeksels (VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1) op bloedvatcellen. Die uitsteeksels ontstaan bij ontsteking en zo weten de afweercellen in ons bloed waar ze moeten zijn. Wanneer de afweercel zich met zijn integrinehandje aan het VCAM-uitsteeksel weet vast te klampen, kan de cel door de vaatwand heen klauteren en de bacteriën in het weefsel te lijf gaan. Tysabri blokkeert dit elegante proces door aan de integrinehandjes te binden. De handjes worden afgeschermd, zij kunnen de vaatwand niet meer grijpen en de afweercel kan de zenuwen niet meer bereiken.

Immuunsuppressie vermindert de afweer tegen infecties, maar omdat Tysabri en interferon het afweersysteem slechts gedeeltelijk onderdrukken, viel die verhoogde kans op infectie tot nu toe mee. Tot de twee gevallen van PML (Progressieve Multifocale Leukoencephalopathie). Deze ziekte is meestal dodelijk en wordt veroorzaakt door activering van een virus, het JC-virus, dat een beetje lijkt op het wrattenvirus. Als kind worden wij met het JC-virus besmet, maar ziek worden wij er niet van. Het virus wordt getemd door ons afweersysteem, maar niet geëlimineerd. Het blijft een leven lang sluimeren, als een viraal Doornroosje. Dat gebeurt ook wel met andere virussen, zoals de herpesvirussen die koortsuitslag of gordelroos veroorzaken.

Bij herpesvirussen is de onderdrukking van de virusvermenigvuldiging vaak niet perfect, zoals mensen met een koortslip weten, maar bij het JC-virus is dat wel het geval. Alleen als het immuunsysteem sterk wordt aangetast, kan het virus ontwaken en verwoestingen aanrichten in de hersenen, tenzij de immuunsuppressie rap ongedaan wordt gemaakt. Berucht is het aids-virus, dat immuuncellen doodt en daarbij als de fatale prins het JC-virus Doornroosje wakker kan kussen. Zo'n 1-5% van de aids-patiënten overlijdt aan deze complicatie. Ook bij de immuunsuppressie die nodig is voor orgaantransplantatie komt een doodenkele keer PML voor.

Of de combinatie van Tysabri en interferon ook werkelijk verantwoordelijk is voor de twee PML gevallen, valt moeilijk te bewijzen, maar dat lijkt waarschijnlijk. PML komt nooit voor zonder immuunsuppressie. Het is plausibel dat juist de langdurige behandeling met een combinatie van twee afweeronderdrukkende middelen de PML heeft uitgelokt. Omdat deze fatale complicatie zeldzaam is, zijn er waarschijnlijk nog andere factoren voor nodig: aanleg, een infectie, gebruik van een ander geneesmiddel, wie zal het weten. Het valt te hopen voor MS-patiënten dat zo'n bijkomende factor wordt gevonden. Wellicht is dan de combinatie van Tysabri met interferon nog te redden.

`Geneesmiddelenschandaal' kopte de NRC op 1 maart, maar dat is onzin. Tysabri is zorgvuldig getest, eerst alleen, later in combinatie met ß-interferon. Ruim 3000 patiënten zijn meer dan een jaar met Tysabri behandeld. Daarbij zijn soms ernstige allergische reacties opgetreden, zoals wel meer gebeurt bij eiwittoediening, maar die reacties zijn goed te behandelen en laten geen schade na. Er is nooit iets gezien dat wees op PML. Het is dan ook niet verbazingwekkend dat de Food and Drug Administration (FDA), de Amerikaanse toezichthouder op nieuwe geneesmiddelen, Tysabri versneld goedkeurde.

Helaas hebben serieuze geneesmiddelen serieuze bijwerkingen. Er is `geen gratis ritje in de geneesmiddelentherapie', zoals de Amerikanen zeggen. Meestal komen die bijwerkingen zo vroeg boven water dat het nieuwe geneesmiddel de apotheek nooit haalt. Soms zijn er ernstige bijwerkingen, die hanteerbaar zijn en die de patiënt en zijn dokter op de koop toe moeten nemen, als ze kiezen voor de behandeling. Een enkele keer is een bijwerking zo zeldzaam dat deze pas in een laat stadium gevonden wordt. Dat is een ramp voor alle betrokkenen, patiënten en fabrikant, maar geen schandaal. Alleen als de bijwerkingen door de fabrikant onder de mat zijn geveegd, is er reden voor verontwaardiging. In het geval van Tysabri is daar geen sprake van. Het is dan ook unfair om Biogen of de FDA onzorgvuldigheid te verwijten. Geen pillenfabrikant of FDA kan garanderen dat een middel absoluut veilig is. Wie 100% garantie wil, moet geen pillen slikken. Een gemeenschap die pillen wil zonder onverwachte bijwerkingen, zal het zonder nieuwe pillen moeten stellen.

De klinische resultaten van de combinatie van interferon en Tysabri waren zo goed dat de concurrenten van Biogen zich al zorgen maakten. Naast Biogen, zijn er nog twee andere grote producenten van ß-interferon, Schering (waarvan ik commissaris ben) en Primus Serono. Als Tysabri plus interferon veel beter is dan interferon alleen, zullen de Biogen-concurrenten, die zelf geen Tysabri produceren, in het nadeel raken. Dat verklaart waarom de koers van het aandeel Serono, en zelfs van het grotere Schering, omhoog schoot enkele minuten nadat de ramp, die concurrent Biogen had getroffen, bekend werd.

De één zijn dood is de ander zijn brood. De dood van twee patiënten in een klinische trial van Biogen, doet miljarden van de waarde van Biogen verdampen en voegt tegelijkertijd miljarden toe aan de waarde van de concurrerende bedrijven. Unheimisch vind ik dat. Ik neem aan dat een huurmoordenaar al voor zo'n 300.000 Euro is te krijgen – ik heb daar geen ervaring mee –, maar hier gaat het om veel grotere bedragen. Wie voor de dood van deze twee patiënten put-opties Biogen (speculerend op daling) en call-opties Schering/ Serono (speculerend op stijging) had gekocht, was multimiljonair geworden. Zo eenvoudig is het dus voor onscrupuleuze mensen, of niet soms?

Ik denk van niet, al is het natuurlijk wel een aardig thema voor een thriller. Juist patiënten in klinische studies worden door een vergrootglas gevolgd. Hoe breng je door vergiftiging iemand om zodat het lijkt op een bijwerking van een experimenteel geneesmiddel? Aan een lijkschouwing valt waarschijnlijk niet te ontkomen en lijkschouwers zijn anno 2005 bedreven in het opsporen van vergif, zelfs als dat exotisch is.

Ook de beurskant van deze thriller is niet simpel. Wanneer de koers van Biogen 40% daalt, kijken de beursautoriteiten immers wie er in de voorgaande weken op een daling heeft gespeculeerd. Piet B. met zijn pakket put-opties is dan gauw gevonden. Je moet dus wel je opties snel verzilveren en spoorloos verdwijnen voor de beurswaakhond je in de broek bijt. Kortom, als iemand medisch-toxicologisch en beurstechnisch voldoende geschoold is om deze ongure actie met succes te volbrengen, kan hij waarschijnlijk beter directeur of commissaris worden van een farmabedrijf. Dat betaalt ook goed en het is legaal.