De X-code

Het X-chromosoom is definitief ontrafeld. En het is nog wonderlijker dan gedacht.

HET MENSELIJKE X-chromosoom bevat in totaal 1098 genen, zo blijkt uit een studie van tientallen Britse, Duitse en Amerikaanse wetenschappers die de detailstructuur van het chromosoom ophelderden. De onderzoekers hebben nu 99,3 procent van de exacte DNA-volgorde op dit geslachtschromosoom in handen. Het X-chromosoom is biologisch en medisch gezien één van de interessantste, omdat het een bijzondere overerving kent en omdat veel bekende erfelijke ziekten eraan zijn verbonden (Nature, 17 maart). De mens heeft per cel 23 paar chromosomen, waarvan één paar geslachtschromosomen. Dat paar bepaalt of een mens als man of als vrouw ter wereld komt. Vrouwen hebben in iedere lichaamscel twee X-chromosomen, mannen een X en een Y-chromosoom. De geslachtschromosomen zijn in de laatste 300 miljoen jaar geëvolueerd uit één paar autosomen, normale chromosomen. X en Y, die dus dezelfde oorsprong hebben, zijn in de loop der tijd enorm van elkaar gaan verschillen. Waar X een relatief normaal chromosoom bleef, verloor Y steeds meer genen. Het menselijk Y-chromosoom is veel korter dan het X-chromosoom en bevat nu nog slechts 86 genen.

verfijnd

De complete DNA-volgorde van het Y-chromosoom werd twee jaar geleden al gepubliceerd (Nature, 19 juni 2003) en onlangs verder verfijnd (Genome Research, februari). Na het tot stand komen van een ruwe overzichtskaart van het menselijk genoom in 2001, zijn diverse onderzoeksgroepen nog altijd druk met het verfijnen van de genoomkaart. Inmiddels zijn al diverse `complete' kaarten van menselijke chromosomen gepubliceerd, de kortste het eerst.

Nu ook de detailstructuur van X bekend is, hebben de onderzoekers het chromosoom onmiddellijk vergeleken met `broertje' Y. Slechts 54 van de 1098 genen op het X-chromosoom komen ook nog op het Y-chromosoom voor. Tijdens de zogeheten reductiedeling die voorafgaat aan de vorming van geslachtscellen kunnen chromosomen paarsgewijs genen uitwisselen in een proces dat recombinatie heet. Zo ontstaan varianten van de chromosomen met nieuwe combinaties van genen die aan het nageslacht worden doorgegeven. X en Y verschillen echter zoveel van elkaar dat die recombinatie slechts mogelijk is in een klein stukje aan het uiteinde van het X-chromosoom. De meeste gemeenschappelijke genen liggen dan ook in dat gebied, maar de onderzoekers identificeerden er ook 25 daarbuiten. Het Y-chromosoom heeft slechts 15 genen die niet op het X-chromosoom voorkomen.

autosomen

Zo `normaal' als het X-chromosoom lijkt ten opzichte van het kleine Y-chromosoom, het wijkt toch ook behoorlijk af van de niet-geslachtschromosomen (autosomen). Het X-chromosoom bevat relatief veel `junk-DNA', zich telkens herhalende basesequenties, zonder duidelijke betekenis. Mede daardoor is de `gendichtheid' van 7,1 genen per miljoen baseparen aan de lage kant voor een gemiddeld menselijk chromosoom. Op het X-chromosoom ligt ook het langste menselijke gen, dat van het eiwit dystrofine, dat zich uitstrekt over ruim 2,2 miljoen baseparen.

Hoewel het X-chromosoom slechts vier procent van alle menselijke genen bevat, ligt bijna tien procent van alle bekende erfelijke genafwijkingen op dit chromosoom. Veel X-gebonden aandoeningen, zoals spierdystrofie en kleurenblindheid, komen vooral bij mannen voor. Zij hebben immers slechts één X, en met een kapot of slecht functionerend allel op dit chromosoom kunnen zij niet terugvallen op het andere X-chromosoom.

Bij vrouwen wordt altijd al vroeg in de ontwikkeling één van beide X-chromosomen in de cel permanent op nonactief gesteld. Dit fenomeen, silencing genoemd, is volgens biologen in de evolutie ontstaan om te voorkomen dat er te veel van een bepaald eiwit gemaakt wordt, wat schadelijk zou kunnen zijn. Op deze manier is de activiteit van de X-gebonden genen in mannen en vrouwen gelijk, doordat er in alle gevallen slechts één genkopie actief is.

Tenminste, dat was de theorie, de praktijk blijkt weerbarstiger. In een vrouwenlichaam is bijvoorbeeld niet altijd in alle cellen dezelfde kopie van het X-chromosoom stilgelegd, en soms is het zwijgen van dat tweede chromosoom niet volledig, zo blijkt uit een eveneens in de Nature van deze week gepubliceerd onderzoek van Laura Carrel van het Penn State University College of Medicine en Huntington Willard van de Duke University. De onderzoekers keken in eerste instantie naar 94 X-gebonden genen in bindweefselcellen van veertig verschillende vrouwen. Tot hun verrassing bleek maar liefst 15 procent van de genen op de tweede X in meer of mindere mate aan de inactivatie te ontsnappen. Nog eens twintig procent van de genen op het X-chromosoom lieten een variabel activiteitenpatroon zien; bij de ene vrouw waren ze actief, bij de ander stil. En heel opmerkelijk: bij geen enkele vrouw was dit patroon gelijk. Met behulp van de nieuwe detailkaart herhaalden Carrel en Wilard de analyse, met een iets andere techniek maar nu met 612 X-gebonden genen - met vergelijkbare resultaten.