Op zoek naar de regelcellen

Kinderreuma is een aangeboren ziekte die in tien procent van de gevallen zeer ernstig verloopt, zo'n honderd patiëntjes in Nederland. De Utrechtse immunoloog Wietse Kuis krijgt de meeste daarvan te zien en probeert hen met nieuwe therapieën te genezen.

WIETSE KUIS (58), kinderarts en immunoloog in Utrecht, laat een plaatje zien van het schilderij dat de Italiaanse schilder Caravaggio (1572-1610) maakte van een dood jongetje dat aan reuma leed. Het kind, met vleugels van goud, ligt half op zijn rug, half op zijn zij, de benen ongelukkig over elkaar heen gevouwen. Kuis wijst naar de knobbels op de knieën, polsen en heupen. Het zijn ontstekingen. Hij wijst naar de dikke buik, veroorzaakt door vergroting van lever en milt, en naar de zwelling bij het hart, veroorzaakt door ontsteking van het hartzakje. ``Het is'', zegt hij, ``een vreselijke ziekte''.

Juveniele idiopathische artritis – dat is de wetenschappelijke naam van reuma bij kinderen. Per jaar wordt in Nederland de ziekte bij ongeveer duizend kinderen vastgesteld. Bij ongeveer honderd daarvan is de ziekte zeer ernstig. De meeste kinderen gaan naar het Wilhelmina Kinderziekenhuis in Utrecht. Wietse Kuis is daar hoogleraar, hij heeft een gentherapie ontwikkeld waarmee kinderen met een ernstige stoornis van het afweersysteem – reuma is er een van – vaak genezen kunnen worden. Afgelopen donderdag kreeg hij er de Catharijneprijs voor, een onderscheiding van het Universitair Medisch Centrum Utrecht.

Tot twintig jaar geleden was er weinig tegen ernstige vormen van reuma te doen. Kinderen werden vaak behandeld met corticosteroïden, tegen de ontstekingen. Maar ze werden er niet beter van. Kuis laat foto's zien van een meisje dat in 1970 geboren werd. Op de eerste is ze een baby die net kan zitten. Ze houdt haar beentjes scheef. Op de tweede is ze een peuter met een dik, pafferig gezicht – een bijwerking van de medicijnen. Op de derde foto is ze een tiener. Ze is krom en te klein. Haar polsen, ellebogen, knieën en heupen zijn vergroeid. Kuis vindt het nog steeds moeilijk om naar de foto's te kijken. Hij laat ook een filmpje zien van een jongetje dat al huilt van de pijn als hij alleen maar zijn handen beweegt.

eiwit

De oorzaak van afweerstoornissen zit in de genen. Dat is waar Wietse Kuis nu al twintig jaar onderzoek naar doet. Kinderen met afweerstoornissen kunnen in hun genen fouten hebben zitten waardoor ze een bepaald eiwit, nodig voor de productie van afweercellen, niet maken. Dat kunnen ernstige fouten zijn, waardoor ze niet één bacterie of virus zelf kunnen verslaan. Het kunnen ook minder ernstige fouten zijn, die tot astma leiden, of tot oorontstekingen. ``Dat kan ook vreselijk zijn'', zegt Kuis. ``Kinderen die daar acht, negen keer per jaar door geteisterd worden.'' Wat hij interessant vindt: dat hij door zijn onderzoek naar ernstige afweerstoornissen ook zoveel geleerd heeft over de minder ernstige.

Kinderen met zo'n ernstige afweerstoornis dat ze zelf geen bacteriën en virussen kunnen verslaan gingen vroeger allemaal dood. Toen er antibiotica kwamen, konden ze behandeld worden tegen bacteriële infecties. Maar virussen gaan in de cellen zitten, onbereikbaar voor medicijnen. In de jaren zestig is nog wel geprobeerd om zulke kinderen in steriele plastic tenten op te sluiten, soms jaren, om te voorkomen dat ze besmet werden. Dat ging uiteindelijk altijd mis.

De eerste behandeling die werkte was beenmergtransplantatie – begonnen in de jaren zeventig, geperfectioneerd in de jaren negentig. Kinderen die het beenmerg van een gezond broertje of zusje of van een andere identieke donor krijgen, zegt Kuis, hebben nu negentig procent kans om te genezen. Met een minder goede donor is die kans meteen al veel kleiner. En er is altijd het gevaar dat het nieuwe beenmerg zich tegen de eigen lichaamscellen van de behandelde kinderen keert.

virus

Kuis vertelt over een jongetje, drie maanden oud, dat aan een ernstige afweerstoornis leed en voor wie geen geschikte donor te vinden was. In Parijs, in het Hôpital Necker Enfants Malades, was een manier bedacht om het gen van het eitwit dat nodig is voor de productie van afweercellen toch in het lichaam te krijgen. Het gen werd in een verder onschadelijk gemaakt virus gestopt. En met dat virus werden stamcellen uit het beenmerg van het jongetje geïnfecteerd. Het virus ging in het DNA van de stamcellen zitten, waardoor die stamcellen, nadat ze waren teruggeplaatst in het lichaam, het ontbrekende eiwit gingen maken.

Dat was in 1999. Het was een grote vooruitgang in de behandeling van kinderen met ernstige afweerstoornissen. ``Het jongetje deed het fantastisch'', zegt Kuis. Hij laat foto's zien: een gezond kind dat zijn groeiachterstand snel aan het inhalen is.

Maar dan laat hij de volgende foto zien: hetzelfde jongetje, nu bijna drie, met een gezicht vol waterpokken. Kuis: ``Hij kon het eerst goed aan. Toen begon hij steeds meer witte bloedcellen te maken. Leukemische cellen. We moesten vaststellen dat hij leukemie had ontwikkeld.''

Wietse Kuis vond het vreselijk dat het jongetje doodging. Toch leerde hij er veel van. ``Het probleem bleek te zijn dat het virus met het ontbrekende eiwitgen niet te sturen valt. Het gaat ergens in het DNA zitten, maar wij kunnen niet bepalen waar.'' Het virus had bij dit jongetje ook het gen voor de productie van witte bloedcellen geactiveerd. En door de waterpokkeninfectie werd dat gen nog meer gestimuleerd.

Van de elf kinderen die de afgelopen jaren deze behandeling ondergingen was er nog één die leukemie kreeg. ``Negen doen het dus goed'', zegt Kuis. ``Twee niet. Het is een fantastische methode, maar te grof. Dat is wat we nu moeten doen: iets vinden waardoor we in staat zijn om te bepalen waar het virus precies terechtkomt.''

Zolang dat niet lukt, wordt de behandeling niet meer bij heel jonge kinderen toegepast. Bij hen, is gebleken, is het gen voor de productie van witte bloedcellen veel actiever dan bij wat oudere kinderen. En wat ook is gebleken: virussen, ook gemanipuleerde virussen, gaan graag op zo'n drukke plek zitten.

schade

Reuma is een zogeheten auto-immuunziekte. Er zijn wel afweercellen, maar die keren zich tegen het eigen lichaam en veroorzaken daardoor schade. Bij vijf tot tien procent van de kinderen met reuma, zegt Kuis, hielp tot voor kort geen enkele behandeling. Voor deze kinderen bedacht hij, met andere onderzoekers, een behandeling die autologe stamceltransplantatie wordt genoemd.

Aan die behandeling ging een hypothese vooraf die niet bleek te kloppen – wat weer heel leerzaam was. De hypothese was, zegt Kuis, dat bepaalde afweercellen, de T-cellen, in de thymus – de klier in de borstkas die de T-cellen maakt – bij gezonde kinderen worden ``opgevoed''. ``De T-cellen, dachten we, leren daar om zich te verweren tegen infecties, maar ook om zich niet tegen het eigen lichaam te richten.'' Bij kinderen met reuma is er in die opvoeding iets verkeerd gegaan. Kuis: ``We dachten: misschien kunnen we die opvoeding overdoen.''

Dat gebeurde door bij kinderen met reuma wat beenmerg weg te nemen, de verkeerd opgevoede T-cellen eruit te halen en alleen de stamcellen weer terug te plaatsen, nadat de rest van het beenmerg vernietigd was. Wat Wietse Kuis hoopte, gebeurde: de verkeerd opgevoede T-cellen kwamen niet meer terug. Bij veertig van de vijftig kinderen die na deze behandeling nog leefden was er een duidelijke verbetering. En van die veertig kinderen werden er meer dan twintig helemaal beter. Ze hadden geen reuma meer.

``Maar de prijs was hoog'', zegt Kuis. ``Je deelt een enorme dreun uit als je eerst het hele afweersysteem uitschakelt. Zeker in het begin verloren we kinderen doordat ze een infectie kregen.'' Hij zegt erbij dat alle kinderen zo ziek waren dat ze zonder behandeling invalide zouden worden, of zouden doodgaan.

En wat ging er mis bij de tien overleden kinderen die niet reageerden op de autologe stamceltransplantatie?

Door dat te onderzoeken leerde Wietse Kuis dat auto-immuunziekten niet worden veroorzaakt door iets dat er te véél is (verkeerd opgevoede T-cellen) maar door een tekórt – net als bij de andere afweerstoornissen. Want wat bleek? Iedereen heeft T-cellen die zich tegen het eigen lichaam richten, al hebben ze in de thymus geleerd om dat niet te doen. Normaal worden die T-cellen opgeruimd. Auto-immuunziekten, weet Kuis nu, worden veroorzaakt door een tekort aan regelcellen die verkeerd opgevoede T-cellen in bedwang houden.

En nu zoekt Kuis naar een manier om die regelcellen te gebruiken bij de behandeling van kinderen met reuma. ``Als we die regelcellen in het lichaam kunnen krijgen, hoeven we niet meer het beenmerg weg te halen. We hoeven niet meer eerst die dreun uit te delen.''

infectie

Hoe ver is hij daarmee? Kuis begint te vertellen over heatshock-eiwitten, die in elk lichaam ontstaan als er een infectie is, ook de infecties in de gewrichten bij reuma. Die eiwitten beschermen het lichaam tegen de schade die door de ontsteking ontstaat, en ze zetten de regelcellen aan het werk. Kuis: ``We denken nu dat de heatshock-eitwitten bliksemafleiders zijn. Ze voorkomen dat het lichaam zich tegen zichzelf keert. Ze verzachten de repons van het lichaam op de ontsteking.''

Er zijn al proeven gedaan met ratten. Eerst werd er een ernstige ontsteking veroorzaakt, daarna kregen ze heatshock-eiwitten. De ontsteking werd minder. Ook is al ontdekt dat kinderen met reuma die sterk op heatshock-eitwitten reageren minder ernstig ziek zijn dan kinderen die er nauwelijks op reageren. Minder zieke kinderen maken uit zichzelf al meer regelcellen.

Uit een eerste proef met kinderen is nu gebleken dat het helpt als ze heatshock-eitwitten krijgen toegediend. Hun ontstekingen worden minder.

Twintig jaar geleden leek het onmogelijk, maar nu kan het: ernstig zieke kinderen die helemaal beter worden. Dat geeft soms, zegt Kuis, interessante problemen. ``De kinderen waren vaak al op hun tweede ziek. Ze krijgen stamceltherapie als ze zes of zeven zijn. Ze hebben een ziek leven achter de rug. En dan zijn ze opeens beter. Op school wordt er geen rekening meer met ze gehouden. Hun ouders moeten ze anders gaan opvoeden. Ze hoeven niet meer in een rolstoel. Je zet ze niet meer rustig in een hoekje van de tuin. Ik heb al vaak meegemaakt dat in het begin niemand blij is.''