Faalgenen

Bij ratten met een hoge bloeddruk zijn de genen opgespoord die hartfalen voorspellen. Van mensen met hoge bloeddruk krijgt 20 procent daarmee te maken.

`MENSEN MET HOGE BLOEDDRUK lopen een flinke kans op hartfalen op latere leeftijd. Maar er leven alleen al in Nederland honderdduizenden mensen met hoge bloeddruk en bij ongeveer 20 op iedere 100 hogebloeddrukpatiënten ontstaat hartfalen. Dus bij 80 procent niet.'' Zo beschrijft cardioloog dr. Yigal Pinto kernachtig het probleem. De vraag is dus: wie wel en wie niet. En is dat van te voren vast te stellen? En is er vervolgens een behandeling beschikbaar voor de 20 procent die hartfalen krijgt?

Bij hartfalen slaagt het hart er door overbelasting of door beschadiging niet in het bloed goed door het lichaam rond te pompen. Daardoor gaan bloed én vocht zich ophopen. De patiënt krijgt last van dikke enkels als de rechter harthelft het niet goed meer doet en wordt benauwd als de linker harthelft problemen heeft en er te veel vocht in de longen achterblijft. Pinto: ``Hartfalen ontstaat doordat de hartspier dikker wordt als hij jarenlang tegen die hoge bloeddruk in moet pompen. Het hart wordt als het ware getraind. Zo'n verdikte hartspier maakt dat het risico op hartfalen sterk toeneemt. Maar lang niet alle mensen met een verdikte hartspier krijgen daar last van. Velen worden er gewoon oud mee. De verdikking op zichzelf is dus niet genoeg om hartfalen te krijgen. Er moet meer aan de hand zijn.''

PROEFDIEREN In Duitsland heeft Pinto bij proefdieren onderzoek gedaan naar hoge bloeddruk. Ook daar kreeg maar een deel van de dieren met een verdikte hartspier uiteindelijk last van hartfalen. Pinto: ``Voor het onderzoek naar hoge bloeddruk was dat alleen maar lastig. De dieren reageerden niet allemaal hetzelfde op therapie. Maar ik zag meteen dat het een mooi model was om te onderzoeken waarin de ene groep dieren verschilde van de andere. Ik heb daarover felle debatten gevoerd met collega's. Die waren ervan overtuigd dat de hartspieren bij alle dieren hetzelfde waren; ze waren immers allebei verdikt.''

Om zijn gelijk te halen heeft dr. Pinto bij het Cardiovasculair Research Instituut Maastricht de expressie van alle genen in het hart van ratten in beeld gebracht. In de hoop beslissende verschillen in genactiviteit te vinden bij dieren die wel en die geen hartfalen ontwikkelden. Pinto gebruikte microarrays, glaasjes met op bekende posities vastgezette fragmenten van 15.000 genen. Pinto: ``In het laboratorium is bij de proefdieren met een piepklein naaldje een stukje hartspier weggenomen, gepureerd en in oplossing op de chip gebracht.'' Kopieën van het boodschapper-RNA van genen die actief waren op het moment van het biopt binden dan aan de fragmenten van overeenkomstige gene op de microarray. Die worden daarna zichtbaar gemaakt door ze aan te kleuren met een fluorescerende stof. Analyse van de fluorescerende stipjes op het microarray zegt welke genen in het hart actief zijn. Pinto, nog enthousiast: ``Toen zagen we wél verschillen tussen de twee groepen dieren die wel of geen hartfalen kregen.''

Na controle-experimenten bleken 98 genen in hun expressie te verschillen tussen dieren die later wel en geen hartfalen kregen. De onderzoekers zochten in de beschikbare databases voor welke eiwitten die 98 genen coderen. Uiteindelijk kozen ze twee genen die er qua activiteit duidelijk uitsprongen en die karakteristiek zijn voor de gebeurtenissen bij hartfalen: het trombospondine-2 dat zorgt voor littekenvorming, en het galectine-3 speelt een rol bij ontstekingen. Pinto: ``Er is altijd gedacht dat hartfalen leidde tot ontstekingsverschijnselen, maar de ontsteking blijkt al te bestaan voordat het hartfalen zichtbaar is.''

Inmiddels zijn de Maastrichtse onderzoekers erin geslaagd om galectine-3 ook in het bloed te meten. Daarmee kon het onderzoek worden uitgebreid naar de mens, want stukjes weefsel weghalen uit de hartspier zal bij de mens nooit onderdeel worden van een gewone diagnostische bepaling. Pinto: ``Bij hartfalenpatiënten is het galectine-3-gehalte in het bloed in ieder geval torenhoog. Galectine-3 was bij alle 50 door ons onderzochte patiënten met hartfalen verhoogd en bij maar 2 van 30 mensen met andere ontstekingen. De Nederlandse Hartstichting heeft inmiddels een grote subsidie gegeven om dit onderzoek uit te breiden. Uiteindelijk is het de bedoeling om ook bij de mens te kunnen voorspellen of iemand hartfalen krijgt. We gaan dan niet alleen naar galectine-3 kijken, maar ook naar een aantal andere factoren bijvoorbeeld het trombospondine-2. Als die allemaal afwijkend zijn, is dat een zeer ongunstig teken. Die patiënten lopen dan een groot risico op hartfalen.'' De eerste onderzoeksresultaten verschenen al in het tijdschrift Circulation Research (3 sept) en een volgende artikel staat op 9 november in Circulation.

Bloedmonster Pinto gaat galectine-3 nu bepalen in een verzameling bloedmonsters die de universiteit van Leuven in de afgelopen jaren heeft afgenomen bij patiënten met een verdikte hartspier. Omdat al bekend is wie van die mensen uiteindelijk hartfalen kregen, kan Pinto snel zien of galectine-3 werkelijk hartfalen voorspelt.

Er bestaat een groot arsenaal medicijnen bij hartfalen: plaspillen (diuretica) om vocht af te drijven, ACE-remmers om de bloedvaten te verwijden en de belasting van het hart te verminderen, en bètablokkers om de hartslag efficiënter te maken. Pinto: ``Maar de behandeling van patiënten die al last hebben van hartfalen is een moeizaam gebeuren omdat je regelmatig achter de feiten aanloopt. Je kunt vaak alleen maar klachten bestrijden en niet de oorzaak. Alle behandelingen boven op elkaar leiden ook tot een ware kostenexplosie. Om het oplopen van de kosten te voorkomen worden de normen voor een normale bloeddruk steeds lager. Steeds meer mensen vallen dus in de categorie met hoge bloeddruk en worden behandeld, in het begin met goedkope medicijnen. Eigenlijk is dat een blijk van onvermogen: we proberen zo rigoureus mogelijk te behandelen met de gedachte dat de 30 van de 100 mensen die echt gevoelig zijn voor hartfalen dan `worden meebehandeld', zodat je het ontstaan van hartfalen uitstelt. Maar je moet natuurlijk extra energie richten op mensen die buitengewoon gevoelig zijn. Wij proberen daarom hogebloeddrukpatiënten te selecteren die werkelijk een groot risico lopen op hartfalen. Heb je die gevonden, dan moet je alles op alles zetten. Die patiënten zijn ook gemotiveerder om zo'n intensieve behandeling vol te houden. Het meest elegant is het natuurlijk om het ontstaansmechanisme van het hartfalen zelf aan te pakken maar dat is voorlopig nog toekomstmuziek.''