`Ik zoek de oorzaak van ziekte'

Om het ontstaan van menselijke ziektes te kunnen begrijpen, zijn bergen informatie nodig. Over de werking van genen, van cellen, van medicijnen. Wiskundige prof.dr. Eric Lander wil al die informatie de komende tien jaar bij elkaar brengen.

ERIC LANDER zegt een grote druk te voelen als hij naar zijn drie kinderen van 16, 13 en 9 jaar oud kijkt. Het is het idee dat ze een ziekte kunnen krijgen. Diabetes bijvoorbeeld, of hartproblemen, of kanker. Hij beseft dan elke keer weer hoe belangrijk het is om zo snel mogelijk de oorzaken van menselijke ziektes te vinden. En om behandelingen ertegen te ontwikkelen. ``Ik wil dat mijn kinderen opgroeien met een betere gezondheidszorg dan wij nu hebben'', zegt Lander, op een houten klapstoeltje achterin de theaterzaal van de Leidse Stadsgehoorzaal die langzaam volstroomt met publiek dat naar Landers lezing komt luisteren.

Lander, een Amerikaan, is een van de drijvende krachten geweest achter het Human Genome Project, dat de erfelijke code van de mens in kaart heeft gebracht. Dat project kreeg bij aanvang, eind jaren tachtig, veel kritiek. Het zou onhaalbaar zijn, en veel te duur. Maar het lukte, vorig jaar. Nota bene twee jaar eerder dan gepland. ``Van zulke projecten houd ik'', zegt Lander, die eerder dit jaar door het tijdschrift Time Magazine werd genoemd als een van de invloedrijkste wetenschappers van het moment. ``Er moet niet al te veel realisme in zitten.''

Nu heeft hij weer iets op zich genomen waardoor velen hem opnieuw als idioot beschouwen. Binnen tien jaar tijd wil hij zoveel informatie bij elkaar brengen – over de werking van genen, van cellen, van medicijnen – dat het ontstaan van veelvoorkomende ziektes zoals diabetes, kanker en schizofrenie te verklaren is. Of het hem gaat lukken, valt niet te voorspellen. Maar hij heeft inmiddels wel de positie, en het geld, om een serieuze poging te doen. Hij is directeur van het Broad Institute in Boston, dat deze zomer officieel is geopend. Het is een samenwerkingsverband tussen het gerenommeerde Harvard, het Massachusetts Institute of Technology (MIT), de ziekenhuizen van deze universiteiten, en het Whitehead Institute for Biomedical Research. Er werken nu 450 onderzoekers, maar dat aantal groeit volgens Lander snel.

vatbaarheid

Centraal in het Broad Institute staat de aanleg van een serie databanken. Eentje bevat informatie over de genetische variatie tussen mensen. Onderzoekers proberen die verschillen te koppelen aan de vatbaarheid voor ziektes. In een andere databank staan gegevens over de manier waarop eiwitten in cellen elkaar beïnvloeden. En de manier waarop dat verandert bij ziekte. In weer een andere databank wordt informatie verzameld over de moleculaire werking van medicijnen. Het is zaak om alle gegevens op een slimme manier aan elkaar te koppelen, zegt Lander. ``Biologie is een informatiewetenschap geworden. Om de stortvloed aan gegevens te interpreteren, heb je de juiste mensen nodig.'' Van alle onderzoekers die nu bij zijn instituut werken, is circa een kwart bio-informaticus.

De Amerikaan noemt de opzet van zijn instituut nieuw. ``Traditioneel is onderzoek georganiseerd rondom de promovendus, of de post-doc. Dat is een belangrijke bron van creativiteit, maar in zo'n setting is het moeilijk om grootschalige projecten te runnen. En die hebben we nodig om tot de basis van ziektes te komen'', zegt Lander, die ook nog hoogleraar biologie is aan MIT, en hoogleraar systeembiologie aan Harvard Medical School. Een voorbeeld daarvan is het in kaart brengen van DNA-volgordes. Die van de hond (Canis familiaris) is net afgerond, met hulp van het Broad Institute. Het komende jaar richt het zich op de olifant, het gordeldier, de vleermuis, het konijn. Het is routine-werk waar je een promovendus niet warm voor krijgt, zegt Lander. Maar het moet wel gebeuren. Want hoe meer bekend is van andere organismen, hoe meer we ook kunnen leren over de mens.

Zo hebben onderzoekers van MIT, Whitehead en het Broad Institute vorige maand alle zogeheten transcriptiefactoren van bakkersgist in kaart gebracht (Nature, 2 september). Deze factoren reguleren het aflezen van genen, een onderwerp waarvoor wetenschappers steeds meer interesse krijgen. Lander: ``We dachten eerst dat de mens circa 100.000 genen had. Toen we drie jaar geleden de eerste ruwe schets van de menselijke DNA-volgorde presenteerden, moesten we dat al bijstellen tot 30.000. Maar inmiddels denken we dat het er niet meer dan 20.000 tot 25.000 zijn.'' Daarom, legt Lander uit, wordt de complexiteit van de mens niet langer gezocht in de genen alleen, maar steeds meer in de regulering ervan. Waar en wanneer wordt een gen afgelezen, hoe vaak wordt het gekopieerd, en wat verandert daaraan bij ziekte? Nu de 203 transcriptiefactoren van gist in kaart zijn gebracht, willen wetenschappers op zoek naar die van de mens.

Over geld hoor je Lander niet klagen. Zo heeft het filantropisch echtpaar Eli en Edythe Broad, naar wie het instituut is vernoemd, 100 miljoen dollar geschonken. Lander hoopt voor de komende tien jaar nog eens twee keer dat bedrag te krijgen via overheidssubsidies van de National Institutes of Health (NIH). Daarnaast beschikt hij over het budget van het genoomcentrum van het Whitehead Institute, waarvan hij directeur is geweest ten tijde van het Human Genome Project. Dat is ook nog eens tachtig miljoen dollar per jaar. Van al dat geld, zegt Lander, komt met name de schenking van de Broads hem goed van pas. ``Daar kun je risicovol onderzoek mee doen waarvoor je normaal geen subsidie krijgt. We willen bijvoorbeeld alle genetische mutaties achterhalen die bij kanker een rol spelen. Alle. De NIH zou me daarvoor geen geld geven. Die vertelt me dat ik gek ben.''

ordening

Wat Lander wil is: ordening aanbrengen in de veelheid van genetische gegevens, zodat er zinnig onderzoek kan plaatsvinden. Het is werk zoals begin deze week werd gepubliceerd door bio-informatici van Harvard, Stanford en de Israëlische Hebrew University (Nature genetics, online 26 sept). Zij ordenden groepen (modulen) van genen die gelijktijdig in tumoren actief zijn. Ze bepaalden in welke tumoren (zoals leukemie, borst- of longkanker) de verschillende modulen actief zijn, en in welk stadium van de ziekte (beginnend, of al uitgezaaid). Dat levert belangrijke fundamentele kennis over het ontstaan en de groeivoorwaarden van tumoren.

Lander studeerde wiskunde aan de universiteit in Princeton, en eindigde als beste van zijn jaar. In 1978 ging hij naar Groot-Brittannië met een internationale Rhodes-beurs, bedoeld voor veelbelovende studenten. In 1981 promoveerde hij in Oxford. Daarna keerde hij terug naar Amerika en ging economie doceren aan Harvard Business School. In die periode raakte hij gefascineerd door de biologie. ``Het werd me duidelijk dat aan de complexiteit van het leven eigenlijk eenvoud ten grondslag ligt. Daar houden wiskundigen van.'' In 1986 ging hij werken bij het Whitehead Institute. Daar zette hij in tien jaar tijd een van 's werelds grootste centra op voor sequencing (bepalen van DNA-volgorde).

In die tijd heeft Lander een ding geleerd. ``Gegevens moeten openbaar zijn. Zonder restricties'', zegt de Amerikaan. Het principe kwam zes jaar geleden onder vuur te liggen toen het Human Genome Project concurrentie kreeg van het Amerikaanse bedrijf Celera, met aan het hoofd de omstreden Craig Venter. Het bedrijf beweerde het menselijk DNA ook in kaart te gaan brengen. Maar het wilde zijn gegevens niet meteen vrijgeven aan de wetenschappelijke gemeenschap, zoals tot dan toe gebruikelijk was. Celera wilde zijn data een half jaar achterhouden. Wel konden wetenschappers tegen betaling, en na tekening van een contract, toegang krijgen tot Celera's databank. Terugkijkend zegt Lander dat mensen als hij en zijn Britse collega John Sulston (in 2002 Nobelprijswinnaar) hemel en aarde hebben bewogen om de openbaarheid van gegevens te blijven garanderen. En daarmee ook de voortgang van het onderzoek. ``Uiteindelijk hebben we de strijd gewonnen'', zegt Lander. ``Niemand is nu nog zo dom om te denken dat databanken in private handen moeten zijn.''

Gelukkig, zegt Lander, probeert hij nu andere problemen op te lossen. Hij ontkent trouwens in eerste instantie dat hij als wiskundige een andere kijk op de biologie zou hebben, vergeleken met biochemici of genetici. ``Het belangrijkste is dat je een helder beeld hebt van wat er moet gebeuren. Dan lukt het je meestal wel.'' Maar dan is hij even stil. Er schiet hem toch iets te binnen. ``Misschien dat moleculair biologen en genetici erg realistisch zijn over wat wel en niet mogelijk is. En misschien dat wiskundigen wat meer minachting hebben voor het praktische. Het Human Genome Project was niet echt praktisch toen het startte. We hadden geen duidelijk idee hoe we het moesten aanpakken. Maar het was ook duidelijk dat er geen fundamentele obstakels waren. Ik denk dat er veel van dat soort problemen zijn.''

Wat Lander voor ogen heeft maakt het onderzoek naar het medicijn gefitinib duidelijk. Het Britse farmacieconcern AstraZeneca dat het middel ontwikkelde, testte het op patiënten met longkanker. Maar het bleek weinig te doen. Tenminste, gemiddeld genomen. Maar bij Japanse patiënten was gefitinib veel effectiever dan bij Europeanen of Amerikanen. Onderzoekers van Harvard, MIT en het Broad Institute zochten uit hoe dat kon. Ze wisten de werking van het medicijn terug te voeren op een mutatie in een bepaald gen (het EGFR-gen). De mutatie blijkt bijna tien keer vaker voor te komen bij Japanners dan bij Amerikanen. En twee keer vaker bij vrouwen dan bij mannen. Gefitinib blijkt juist het negatieve effect van deze mutatie te kunnen blokkeren, zo schreven de wetenschappers op 4 juni in Science. Onderzoeker Matthew Meyerson, die het onderzoek leidde, laat desgevraagd via de mail weten dat er inmiddels een genetische test is ontwikkeld om patiënten met longkanker voorafgaand aan hun behandeling te screenen op deze mutatie. Hebben ze de mutatie dan komen ze in aanmerking voor behandeling met gefitinib. Lander zegt dat het medicijn in Amerika bijna niet was goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA). ``Omdat ze niet wisten wie ze er precies mee moesten behandelen.'' Inmiddels heeft de FDA het medicijn toch toegelaten tot de Amerikaanse markt.

Dezelfde groep onderzoekers heeft vervolgens ook nog uitgezocht wat het effect van die specifieke mutatie is bij longkankerpatiënten (Science, 20 augustus). Het blijkt dat cellen met de mutatie minder vatbaar worden voor apoptose, een proces waarmee cellen hun eigen dood in gang zetten. Zoals er meerdere wegen naar Rome leiden, zo kent een cel meerdere `routes' om apoptose te ontlopen. Een route bestaat uit een reeks van eiwitten die een signaal aan elkaar, en uiteindelijk aan de cel, doorgeven (`deel je' of `maak meer eiwitten aan voor in je membraan'). De onderzoekers wisten te achterhalen welke route in het geval van deze genmutatie van belang was. Lander: ``Als je dat weet kun je in je databank op zoek gaan naar andere medicijnen waarvan je weet dat ze ook op deze routes ingrijpen. En van daaruit kun je andere medicijnen ontwikkelen tegen deze vorm van longkanker.''

afwijkingen

Zo zal de behandeling van patiënten, op basis van hun erfelijke aanleg en op basis van genetische afwijkingen in hun tumoren, steeds preciezer worden, verwacht Lander. Twee jaar geleden helderde hij, samen met drie andere onderzoekers, het moleculaire verschil op tussen tumoren die wel, en die niet uitzaaien. Het zijn vaak de uitgezaaide tumoren waaraan patiënten overlijden. Maar artsen kunnen niet voorspellen welke tumoren gaan metastaseren, en welke niet. De onderzoekers brachten in kaart welke genen in primaire (nog niet uitgezaaide) tumoren worden afgelezen, en welke in uitgezaaide tumoren. Ze keken naar onder meer borst-, long-, prostaat- en eierstoktumoren. In eerste instantie ontdekten ze een verschil in de expressie (de mate waarin een gen wordt afgelezen) van 128 genen. Later wisten ze dat terug te brengen tot 17 genen. Daarvan werden er in uitzaaiende tumoren acht vaker afgelezen en negen minder vaak dan in vaste tumoren. De auteurs erkennen in hun artikel (Nature Genetics, 9 december 2002) dat er ter bevestiging nog veel meer experimenten nodig zijn op allerlei tumoren van verschillende patiënten. Mocht dat hetzelfde resultaat opleveren, dan is het mogelijk om een test te ontwikkelen die de gen-expressie van deze 17 genen meet. Degene bij wie de tumor een `uitzaai-profiel' heeft, zal een andere behandeling krijgen dan degene bij wie de test voorspelt dat de tumor niet zal uitzaaien.

Lander erkent dat zo'n test er nog niet is. ``Er is volgens mij nog niet uitgezocht of het echt zin heeft. Of je op basis van zo'n test je behandeling zo kunt aanpassen dat de patiënt er voordeel bij heeft.'' Maar desondanks verwacht hij veel van dit soort tests. Zo hebben onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut in Amsterdam eerder dit jaar een genetische test op de markt gebracht voor geopereerde borstkankerpatiëntes. De uitslag van de test vertelt of de vrouwen al dan niet baat hebben bij een chemokuur. Lander: ``Het past allemaal in de zoektocht naar het ontstaan van ziektes, en een goede behandeling ervan. Als gemeenschap moeten we met niks minder genoegen nemen.''