Een rijke bron

Stamcellen zijn hot. Onderzoekers beloven reparaties na hartaanvallen, genezing van suikerziekte en zelfs nieuwe organen. Daarnaast woeden er politieke en ethische discussies over het gebruik van embryo's, om stamcellen uit te kweken. De afvalproducten van een bevalling zijn echter ook bruikbaar.

VRUCHTWATER, vruchtvliezen en de placenta zijn rijke bronnen van zogenoemde mesenchymale stamcellen. Dat zijn onrijpe lichaamscellen die kunnen uitgroeien tot botcellen, spiercellen, vetcellen of steunweefsel. Ze verbeteren het resultaat van beenmergtransplantaties bij de behandeling van leukemie. Dat blijkt uit het onderzoek van gynaecoloog in opleiding Elles in 't Anker, die afgelopen donderdag promoveerde aan de Leidse universiteit.

In 't Anker deed beenmergtransplantaties bij muizen. De helft van de dieren kreeg naast beenmergcellen ook mesenchymale cellen toegediend, die waren opgekweekt uit vruchtvliezen. Deze muizen hadden na zes weken drie tot vier keer zoveel nieuw beenmerg aangemaakt als muizen die alleen beenmerg kregen.

In vervolg daarop krijgen in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) nu de eerste leukemiepatiëntjes naast een beenmergtransplantatie ook mesenchymale stamcellen toegediend. Die mesenchymale stamcellen zijn nu nog geïsoleerd uit het beenmerg van een van de ouders. Omdat beenmerg weinig mesenchymale stamcellen bevat, zijn de stamcellen eerst in het laboratorium vermeerderd. In de toekomst kunnen de stamcellen voor leukemiepatiënten echter gewonnen worden uit vruchtvliezen en uit navelstrengbloed van voldragen kinderen.

Er is dus een schone toekomst weggelegd voor de afvalproducten bij een bevalling. Ze zijn rijk aan stamcellen. En stamcellen zijn hot. Deze zomer besteedde het medische tijdschrift The Lancet (3 juli) een themanummer aan stamcellen. Alle medische specialismen hebben hun ogen gericht op deze jonge lichaamscellen, waaruit ons lichaam is gegroeid en waaruit vervangende lichaamscellen groeien.

In theorie kunnen stamcellen dus orgaanschade repareren, mits de goede stamcel is gekozen, die zich op de juiste plek innestelt, de juiste groeizame stoffen krijgt toegediend, en zijn werk doet. Nieuw hartspierweefsel maken bijvoorbeeld, bij een patiënt die een hartinfarct heeft ondergaan. Of nieuwe bloedvaatjes, bij diabetespatiënten die hun been dreigen te verliezen doordat de diabetes hun kleine bloedvaatjes heeft vernietigd. Of gezond botweefsel voor kinderen die lijden aan een ernstige, erfelijke botaandoening, waaraan ze anders wellicht sterven. Of zenuwcellen repareren, bij patiënten met multipele sclerose, Alzheimer of de ziekte van Parkinson.

Stamcellen rijpen stapsgewijs. De zogenoemde totipotente stamcellen, die nog het vermogen hebben om tot elke willekeurige lichaamscel uit te groeien, bevinden zich alleen in heel jonge embryo's. Volwassenen dragen op allerlei plaatsen stamcellen met zich mee die in verschillende stadia van rijping verkeren. Hoe rijper de stamcel, des te beperkter zijn mogelijkheden om zich tot veel verschillende weefsels te ontwikkelen. Stamcellen worden op grond van die potentieverschillen in twee soorten onderscheiden: embryonale stamcellen en `adulte' stamcellen, die na de geboorte zijn gewonnen. Ook stamcellen uit navelstrengbloed en vruchtvliezen horen al bij de adulte stamcellen.

De embryonale stamcel is de ideale bron voor cellen die nog tot alle weefsels en organen kunnen uitgroeien. Alleen: die totipotente embryonale stamcel is alleen te vinden in embryo's van slechts enkele dagen oud. Om embryonale cellen te krijgen – en een bron voor reparatieweefsels en -organen – die niet door het eigen afweersysteem worden aangevallen, is het nodig om therapeutisch te klonen: in een lege eicel wordt de celkern van een patiënt geplaatst. Die eicel kan in het lab tot deling worden gebracht. En uit het gekloonde embryo dat zo ontstaat winnen de laboranten na een paar dagen groei de embryonale stamcellen. Het gebruik van dit type stamcel is nog in een puur experimenteel stadium. In Nederland wordt er alleen in Utrecht en in Groningen onderzoek mee verricht, met bestaande celkweken van embryonale stamcellen.

In Nederland biedt de wet ruimte om op termijn therapeutisch klonen toe te staan, maar het kabinet Balkenende is niet van plan die ruimte te benutten. In Engeland werd daarvoor afgelopen maand voor het eerst toestemming gegeven, zij het onder strikte voorwaarden. In Amerika wordt klonen en onderzoek met embryo's niet met overheidsgeld gefinancierd, hoewel presidentskandidaat John Kerry deze zomer aankondigde daar verandering in te willen brengen. Daarmee steunde hij de oproep van voormalig first lady Nancy Reagan aan president Bush om onderzoek met embryonale stamcellen te steunen. Haar oproep was ingegeven door het gebrek aan behandelingsmogelijkheden voor de ziekte van Alzheimer, waar haar man aan stierf.

De toepassing bij patiënten van gemanipuleerde embryonale stamcellen is, áls het er ooit van komt, nog ``verschrikkelijk ver weg'', vertelt hoogleraar stamcelbiologie Wim Fibbe uit het LUMC. ``Want je kunt wel een cel kweken die insuline maakt, maar zo'n cel moet zich uiteindelijk ook als een alvleeskliercel gedragen. Hij moet niet alleen op de juiste prikkels insuline maken, maar er op het juiste moment ook weer mee ophouden. Bovendien zijn deze cellen allemaal zo sterk gemanipuleerd in het laboratorium, dat dat veiligheidsrisico's met zich meebrengt.'' De kans bestaat dat uit een embryonale stamcel een kankergezwel groeit.

hartinfarct

Zo ver weg als de klinische toepassing van embryonale stamcellen is, zo hard gaat het met de iets verder uitgerijpte `adulte' stamcellen. ``Te hard'', vindt Fibbe zelfs. ``Experimentele therapieën worden te snel ingevoerd. Nu al worden er in veel klinieken, die daar vaak niet voor zijn toegerust, beenmergcellen ingespoten na een hartinfarct, omdat sommige onderzoeksresultaten positief zijn. Maar het bewijs is nog niet afdoende.''

Een van de positieve onderzoekresultaten is gepubliceerd in het stamcel-themanummer van The Lancet. In Duitsland verrichtten Kai Wollert en zijn collega's van het academisch ziekenhuis in Hannover een gerandomiseerd onderzoek onder zestig patiënten die een hartinfarct hebben doorgemaakt. De helft van de patiënten onderging, na dotteren en plaatsing van een veertje (een stent) om de vaten open te houden, de reguliere nabehandeling. De andere helft kreeg na plaatsing van de stent eigen beenmergcellen geïnjecteerd in de bloedvaten rond het hart. Na zes maanden werd de pompfunctie van het hart gemeten. Die is bij gezonde vijftigers gemiddeld 67 procent, en was na het hartinfarct zo'n 15 procentpunt gedaald. Zes maanden na de behandeling was de pompfunctie in de regulier behandelde groep 0,7 procentpunt gestegen en in de beenmerggroep 6,7 procentpunt. Het verschil is significant.

Dit resultaat is veelbelovend, maar een commentator in The Lancet wijst er op dat de onderzoeksgroep klein is en dat het onderzoek niet dubbelblind was opgezet. Dat is wel nodig. In Leiden staat zo'n dubbelblind gerandomiseerd onderzoek in de startblokken, waarbij het lot bepaalt of patiënten na een hartaanval beenmerg of een placebo ingespoten krijgen. Noch de arts, noch de patiënt weet wat de patiënt krijgt. Maar Fibbe vreest dat patiënten, doordat de techniek te snel wordt ingevoerd, straks niet meer mee willen werken, en beenmergcellen eisen omdat ze dénken dat dat helpt.

een kankergezwel groeit.

kuitspier

Bij de injectie van beenmergcellen na een hartinfarct is niet bekend hóe de beenmergcellen in het hart iets verbeteren. Deze op de empirie gestoelde benadering is typerend voor de stamceltherapieën. Hoe het precies werkt, is niet precies bekend, maar in sommige gevallen is al wel gebleken dát het werkt.Zo ontstaan bij diabetespatiënten met vernietigde bloedvaatjes in de benen nieuwe vaatjes wanneer ze (eigen) beenmerg krijgen ingespoten in de kuitspier. In Japan, waar het bewijs hiervoor werd geleverd, wordt deze behandeling al op grote schaal toegepast. In Nederland wordt het onderzoek nu herhaald. Hoewel dat nog niet is afgerond, is de waarneming van Nederlandse artsen dat het werkt: mensen komen van hun pijn af, kunnen weer lopen en hun benen hoeven niet geamputeerd te worden. Fibbe: ``Waarnemingen vormen nog geen hard bewijs maar dit is wel érg suggestief.''

Ideeën over het werkingsmechanisme zijn er wel en één gedachte is dat het effect komt van de (mesenchymale) stamcellen in het beenmerg. ``Of dat echt zo is'', zegt Fibbe, ``is niet bekend. Het kan evengoed zijn dat beenmerg groeifactoren levert waardoor het hart zélf nieuwe cellen aanmaakt.''

De potentie van mesenchymale stamcellen is zo groot dat In 't Anker op zoek ging naar bronnen van mesenchymale stamcellen. Ze vond ze in grote hoeveelheden in beenmerg, longen, lever, milt, vruchtwater en het amnionvlies van foetussen tussen de 14 en 22 weken. Om uit te vinden waar die mesenchymale stamcellen te vinden zijn, had ze abortusmateriaal nodig. Ze was zelf bij de abortussen aanwezig om een vruchtwaterpunctie te doen en het abortusmateriaal af te nemen, met toestemming van de betrokken vrouwen. Dat vond ze moeilijk, vertelt ze. Ze was zwanger. De vrouwen zelf hadden er geen problemen mee om de foetus af te staan aan de wetenschap. Het gaf hun het gevoel dat de zwangerschap toch nog ergens voor gediend had.

Ethisch en politiek ligt het gebruik van abortusmateriaal gevoelig. De Christelijke partijen zien dat niet graag. In 't Anker zocht en vond de mesenchymale stamcellen later ook in de vruchtvliezen (het amnion) en de placenta van voldragen kinderen, na de bevalling. In de vliezen bleken ze uitsluitend afkomstig van het kind, in de placenta van de moeder. Ze lieten zich in een kweekmedium uitstekend vermeerderen.

Copromotor van In 't Anker en gynaecoloog Sicco Scherjon laat in het laboratorium zien hoe de mesenchymale stamcellen gekweekt worden. Nadat het amnionvlies door een soort roerzeef is geprakt, worden ze in een plastic bakje in een medium gelegd. Na een tijdje is onder de microscoop een dichtgeweven tapijt van langgerekte cellen te zien – endotheelcellen, die zijn vastgeplakt aan het bakje. De mesenchymale stamcellen maken zich daaruit als ronde cellen los, en zijn zo makkelijk te herkennen en te winnen. Ze laten zich vermeerderen tot miljoenen cellen.

Een van de mogelijke toepassingen van mesenchymale stamcellen ligt in de foetale stamceltransplantatie. Wereldwijd zijn er in de jaren 80 en 90 zo'n veertig van die stamceltransplantaties verricht, bij ongeboren kinderen met een dodelijke vorm van erfelijke bloedarmoede (alpha-thalassemie), met een ernstige afweerstoornis (SCID) en met stofwisselingsziekten. Bij die foetussen wordt een genetisch defect – meestal in de beenmergcellen tot uiting komend – gecorrigeerd door gezonde donorcellen te transplanteren in de bloedbaan of buikholte van de foetus. De resultaten van deze behandelingen waren teleurstellend, vertelt LUMC-hoogleraar verloskunde Humphrey Kanhai. Hij behoort tot de groep van wereldwijd zo'n honderd gynaecologen die zich bezighouden met foetale geneeskunde. De enige aandoening waarbij de intra-uteriene stamceltransplantatie enigszins werkte, was Severe Combined Immuno Deficiency (SCID), een ernstige afweerstoornis.

Net als bij beenmergtransplantaties bij leukemiepatiënten kunnen de resultaten van foetale behandelingen verbeteren door transplantatie van de mesenchymale stamcellen. Een aandoening die zich hiervoor zou lenen is osteogenesis imperfecta, waarbij het kind zulke zwakke botten heeft dat het al in de baarmoeder en tijdens de bevalling botbreuken oploopt. De ernstige vorm daarvan is dodelijk, de minder ernstige zeer pijnlijk en invaliderend voor het kind. Omdat mesenchymale stamcellen voorlopers zijn van botcellen, kunnen gezonde mesenchymale stamcellen getransplanteerd worden om zieke botcellen van de foetus te vervangen.

In Zweden werd een kind met ernstige osteogenesis imperfecta in de baarmoeder behandeld met mesenchymale stamcellen uit foetale levers. Het kind, nu twee jaar oud, is levend ter wereld gekomen. De aandoening lijkt minder ernstig dan zonder transplantatie werd verwacht. Maar genezen is het meisje niet. Zelfs na meerdere transplantaties wordt het beenmerg nooit voor honderd procent vervangen. Voor een volledige genezing is dat wel nodig.

``Dat is een ethisch dilemma met al deze intra-uteriene behandelingen'', zegt Kanhai. ``Ook bij ernstige afweerstoornissen, bij alpha-thalassemie en bij Hurler kan intra-uteriene transplantatie de aandoening wel verbeteren, maar naar verwachting niet geheel genezen. De vraag is dan: welke mate van zwakzinnigheid, botbreuken of andere ziekteverschijnselen is nog acceptabel? En wat zijn de gevolgen op lange termijn? Daar is nog niks over bekend.''

Er speelt nog een andere ethische kwestie. Ook als de aandoeningen wel geheel zullen genezen, wordt het probleem verschoven naar de volgende generatie. Ziekten waardoor het kind tot nog toe al tijdens de zwangerschap of bevalling overleed, zullen vaker gaan voorkomen als deze patiëntjes blijven leven en later zelf kinderen kunnen krijgen. Hun zaad- en eicellen zijn immers onveranderd gebleven. Ze zullen hun verkeerde gen doorgeven aan hun kinderen.

een kankergezwel groeit.

botbreuken

Kanhai ziet vooral mogelijkheden voor ziekten die niet dodelijk zijn, en waarbij de kwaliteit van leven voor het kind kan verbeteren. Bij de milde vorm van osteogenesis imperfecta bijvoorbeeld. ``Wanneer je bij 24 weken op de echo ziet dat het kind botbreuken heeft, en je geeft het wat stamcellen die aanslaan, dan is dat winst.''

De onderzoeksresultaten van In 't Anker ziet Kanhai daarom als ``een stap vooruit'', doordat de kans op een succesvolle foetale transplantatie ermee wordt verhoogd. Hij ziet nieuwe mogelijkheden voor behandeling in de baarmoeder bij ernstige of zelfs dodelijke aandoeningen waarbij de ouders geen abortus willen laten doen, zoals de afweerstoornis SCID, de dodelijke vorm van erfelijke bloedarmoede alpha-thalassemie en de ziekte van Hurler, een stofwisselingsziekte die leidt tot zwakzinnigheid. In Leiden wordt het protocol voor intra-uteriene stamcelbehandelingen, dat al wel is gemaakt maar nooit is toegepast vanwege de matige resultaten elders in de wereld, weer uit de kast gehaald. Eerst zal er onderzoek op grotere proefdieren, schapen, worden gedaan. De volgende stap is de intra-uteriene behandeling van mensenbaby's.

Ook Fibbe gaat door het met ontwikkelen van zijn gekweekte stamcellen, geschikt voor klinisch gebruik bij patiënten. Hij heeft samen met het Karolinska-instituut in Zweden een aantal stamcelklinieken ter wereld op één lijn gebracht, om te zorgen dat iedereen met exact dezelfde kweekproducten werkt, exact dezelfde kweektechnieken hanteert en dus exact hetzelfde product maakt. De zelfopgelegde eisen zijn streng, evenals de controles. ``Alleen op deze manier kunnen we gezamenlijk onderzoek doen'', zegt Fibbe. ``Dat is de enige manier om dit veld te ontwikkelen. Anders kan er op onderzoeken altijd het commentaar komen dat de manier van werken elders verschilt, en de resultaten dus niet bruikbaar zijn voor anderen.''

Elles in 't Anker is vorig jaar moeder geworden. Ze is thuis bevallen, vertelt ze. Op haar verzoek heeft de verloskundige een zak navelstrengbloed afgenomen, die In 't Anker heeft gedoneerd aan de navelstrengbloedbank van Fibbe. Ze heeft het niet, zoals commerciële bedrijven bepleiten, voor veel geld laten invriezen voor eventueel eigen gebruik, later. ``Mensen denken dat ze dat moeten doen omdat ze anders geen goede ouders zijn'', zegt ze. ``Ze vriezen het in voor het geval hun kind ooit leukemie krijgt. Maar dat heeft geen zin.''

Ook Fibbe is ``krachtig tegen'' het commercieel invriezen van navelstrengbloed,zoals hij zegt. Voor leukemie is het beter om cellen van een vreemde donor te transplanteren. Die richten zich tegen de leukemiecellen, wat gunstig is. Bovendien is leukemie deels genetisch bepaald. Bij het gebruik van eigen bloed worden de verkeerde genen opnieuw getransplanteerd. ``Dus als iedereen het navelstrengbloed voor zichzelf houdt'', zegt Fibbe, ``wordt daarmee de enige nuttige toepassing opgeheven. En wanneer je ooit je eigen hartspier wilt repareren, heb je altijd nog je eigen beenmerg.''

    • Mariël Croon