Digitale gist

Wat sceptische biologen er ook van vinden, straks zijn de doorbraken in de biotechnologie te danken aan omvangrijke wiskundige computermodellen die levende organismen nabootsen. Dat voorspelt althans Leroy Hood, oprichter van het progressieve Institute of Systems Biology in Seattle.

`NEE, EEN COMPUTERMODEL van de mens zullen we deze eeuw nog niet hebben', voorspelt Leroy Hood tijdens ons gesprek in hotel Le Dixseptième in Brussel. ``Maar we zullen wel wiskundige modellen hebben van bacteriën, en misschien zelfs al van gist.'' De Amerikaan geeft onmiddellijk toe dat groei en gedrag uiterst complex zijn, zeker bij de mens met zijn 35.000 genen en honderdduizenden eiwitten. Maar de informatica kan steeds meer aan, en dat stemt Hood optimistisch: ``Een gemiddelde bacterie heeft vijfduizend genen en ongeveer evenveel eiwitten. Die ordes van grootte kunnen we straks echt wel in een computermodel kwijt. We werken nu al met een wiskundig model voor het immuunsysteem dat bestaat uit ongeveer duizend genen en duizend eiwitten. Dat is absoluut geen probleem.''

Biochemicus en technisch ingenieur Leroy Hood is optimistisch, zelfverzekerd en doelgericht. Hood, nu 65, heeft in zijn lange carrière samen met collega's al 13 bloeiende biotechnologiebedrijven opgericht. Stoppen met werken komt niet in hem op. In 2007 wil hij nog een bedrijf oprichten, Systems Biology.

Intussen reist hij stad en land af om de `systeembiologie' te promoten. Want de systeembiologie, herhaalt de Amerikaan in zijn vele interviews en lezingen, wordt deze eeuw onvermijdelijk de dominante benadering in de biologie. Systeembiologie, legt Hood uit, is het systematisch bepalen van de relaties tussen álle elementen van een biologisch systeem: alle genen, alle RNA-moleculen, alle eiwitten, de stofwisselingsproducten, de cellen, de weefsels, de organen en de groei en het gedrag van een individu. Ook al door het toegenomen inzicht in hoe hele biologische systemen werken en groeien zal de geneeskunde sneller voorspellend en preventief worden in plaats van genezend, en komen er betere gewassen en industriële micro-organismen.

Hood sprak eind april op het symposium `Life, a nobel story' in Brussel, waar zeven moleculair biologen waaronder vier Nobelprijswinnaars ingingen op de moderne ontwikkelingen in de biotechnologie.

informatiebergWaar moleculair biologen tot nog toe de relaties tussen enkele genen en enkele eiwitten bestudeerden, bestuderen systeembiologen over de hele cel en in de tijd, hoe al die tienduizenden moleculen elkaar en vervolgens het individu beïnvloeden. De groeiende berg informatie hierover stoppen ze in de computer. Vervolgens bouwen ze omvangrijke wiskundige modellen die onder andere in de vorm van bewegende grafische plaatjes levende processen nabootsen. Daarmee kunnen onderzoeksgroepen bijvoorbeeld de afweer van een plant bij een infectie, de invasie van het aidsvirus of de groei van een bacterie voorspellen. Een klik op de computer, en er rolt uit wat er met het weefsel gebeurt als gen X wordt veranderd, of wat er met de genen gebeurt als stofje Y aan het dieet wordt toegevoegd. Dankzij de geavanceerdere chemische technieken, de informatica en internet is systeembiologie nu voor het eerst mogelijk.

Wiskundige modellen zijn het uiteindelijke doel, vertelt Hood, maar de weg ernaar toe kan al vele nieuwe inzichten opleveren. Je begint met in een grafisch model met pijltjes alle relaties tussen de elementen in je bacterie of cellen inzichtelijk te maken. Hood: ``Wij hebben zo'n grafisch model onder andere gemaakt voor de omzetting van galactose (een suiker, red.) door gist. We begonnen met een eenvoudig model met negen genen. Vervolgens gingen we in het laboratorium systematisch een van die negen genen veranderen, en we bestudeerden het effect hiervan op alle andere genen in de cel, alle andere eiwitten, zoveel mogelijk stofwisselingsproducten en het gedrag van de gistcel zelf. Die experimenten leerden ons bijvoorbeeld dat samen zo'n 1.000 gistgenen, betrokken bij functies als energielevering, celdeling en voedselopname, meer of minder actief worden wanneer je een van die negen galactosegenen verandert.''

Daarna bouwde zijn instituut een wat verfijnder computermodel waarin het elf eiwitten onderling verbond: met blauwe lijnen als hun hoeveelheden direct werden beïnvloed door andere eiwitten, met oranje pijltjes als dit via aan- of uitschakeling van genen ging. ``Zo kwamen we erachter dat een van de afbraakproducten van galactose mede de galactosestofwisseling reguleert. Deze kennis uit gist kunnen we misschien gebruiken bij het zoeken naar behandelingen voor galactosemie bij de mens, een vrij zeldzame genetische afwijking waarbij verkeerde suikers in de cel schade aan de lever, de ogen, de hersenen en de nieren veroorzaken.''

Er zijn redenen om Hoods voorspellingen over de systeembiologie serieus te nemen. Hij deed in het verleden belangrijke ontdekkingen voor de biotechnologie. In de jaren zeventig en tachtig had hij de hand in het ontwerp of de verbetering van ongeveer alle apparaten die nu de pijlers vormen van de moleculaire biologie. Zo was hij betrokken bij het ontwerp van de DNA-sequencer, waarna hij met een paar collega's het Humane genoomproject initieerde. Ook heeft Hood meegebouwd aan de DNA- en eiwitsynthesemachines en de micro-arraytechniek, waarmee is te bepalen welke genen in een cel meer of minder actief zijn. Vervolgens richtte hij mede de bedrijven op die deze technieken nu verfijnen en verkopen met als bekendste Applied Biosystems, Amgen en het onlangs opgekochte Rosetta.

Met al die nieuwe apparatuur voltrok zich een verandering in het moleculair biologisch onderzoek, zo schetst Hood: ``Aanvankelijk had je alleen hypothese-gedreven, kleine onderzoeksgroepen die de relaties tussen enkele genen en enkele eiwitten bestudeerden, maar sinds de jaren negentig krijg je steeds meer discovery science waarbij grote, internationale groepen systematisch de elementen van cellen in kaart gingen brengen al het DNA, alle RNA, alle eiwitten, alle suikers.'' Maar die `ontdekkingswetenschappen' met nieuwe namen als genomics, proteomics en metabolomics leren ons op zichzelf nog weinig over het hele systeem, aldus Hood. ``Het in kaart brengen van alle RNA of alle eiwitten in een cel zegt immers nog niks over de informatie-uitwisseling tússen die lagen. Terwijl dat nu juist de groei of het gedrag van een individu bepaalt.''

Met het doel die interacties tussen de verschillende niveaus te ontrafelen zette Hood in 1992 op de universiteit van Washington een interdisciplinaire afdeling Moleculaire biotechnologie op. Daar leerde hij dat een systeemaanpak een hecht en flexibel team van wiskundigen, moleculair biologen, chemici, bio-informatici en ontwerpers van laboratoriumapparatuur vraagt. Bovendien bleek nauwe samenwerking nodig met het bedrijfsleven. Op die eisen zijn de meeste universiteiten niet goed ingesteld. ``De academische setting leent zich niet voor systeembiologie'', concludeert Hood. ``Afdelingen concurreren er met elkaar in plaats van dat ze met elkaar samenwerken. De juristen hebben te weinig kennis van octrooien. En wat bijvoorbeeld ook tegenwerkt is dat onderzoekers levenslange aanstellingen krijgen.''

De frustraties op de Universiteit van Washington leidden ertoe dat Hood met stichtingen, fondsen en giften in 2000 in Seattle een eigen non-profit instituut oprichtte, het Institute of Systems Biology (ISB). Vier jaar later telt dit instituut 170 werknemers en een omzet van jaarlijks 140 miljoen dollar.

harde dobberOmdat de celbiologie nauwelijks ervaring had met het ontwerpen van computermodellen, trok Hood modellenbouwers aan uit de auto-industrie. Die bleken aan de gist, het immuunsysteem, de bacterie en de tumorcel een harde dobber te hebben. ``Bij een auto blijven de onderdelen gelijk'', zegt Hood. ``Een motor is een motor en die doet steeds hetzelfde. In de cel veranderen eiwitten voortdurend: er worden door andere eiwitten stukken aangezet of stukken afgehaald, wat ook hun werking beïnvloedt. Verder kan één gen zorgen voor de aanmaak van meerdere eiwitten, maar kunnen ook meerdere genen samen een eiwit maken. Je moet dus veel meer interacties in je model opnemen, wat hogere eisen aan de wiskunde stelt.''

Intussen groeit de aandacht voor de systeembiologie. In Amerika zijn afgelopen jaar zo'n acht nieuwe systeembiologische centra opgericht en heel wat onderzoekers noemen zichzelf nu systeembioloog. Hoewel dat op zich nog niet zoveel zegt, aldus de vader, want dat doen ze ook omdat die term de laatste tijd bij financiers zo goed ligt: iedereen wil dan een graantje meepikken. Hood: ``Veel groepen denken ook dat ze aan systeembiologie doen, terwijl ze er in mijn ogen maar een deel uit pakken. Ze brengen bijvoorbeeld al het RNA in een cel voor en na een ingreep in kaart, maar blijven vervolgens op dat niveau van informatie hangen. Andere groepen modelleren alleen op de computer, maar werken niet samen met laboratoria om de modellen te checken. Mijn ervaring is bovendien dat als je in je team niet óók ingenieurs hebt die hiervoor de laboratoriumapparatuur kunnen ontwerpen, je nooit tot de voorhoede zult behoren.''

Het regieorgaan Genomics dat in Nederland geld verdeelt over biotechnologische groepen, heeft onlangs 22 miljoen uitgetrokken voor bio-informatica en systeembiologie. Maar een aantal vooraanstaande Nederlandse moleculair biologen staat nogal sceptisch tegenover de systeembiologie. Ronald Plasterk bijvoorbeeld vergeleek de systeembiologie in Intermediair met de nieuwe kleren van de keizer: een nieuwe term voor iets wat veel moleculair biologen al doen, namelijk denken vanuit het hele systeem. Hood verbaast zich niet over deze kritiek. ``Het is opmerkelijk hoeveel weerstand ik in Europa heb ontmoet tegen de systeembiologie. Juist veel van de beste moleculair biologen, zoals ook van het Pasteurinstituut in Parijs en het Karolinska instituut in Stockholm, zien er weinig in. Vaak zeggen ze inderdaad dat ze dit al doen. Iets dat ik ook vaak te horen kreeg toen we met het idee voor het Humane genoomproject kwamen. Maar het is wel aan het veranderen. Op de Universiteit van Gent bezocht ik pas een hele goede groep systeembiologie van planten.''

Hood en zijn collega's gaan regelmatig de discussie aan met kerkelijke en andere belangengroepen over de biotechnologie. ``Over een paar jaar zetten ziekenhuizen binnen vier uur de gehele basenvolgorde van het DNA van een baby op een cd-rom, met de genetische aanleg voor allerlei ziektes'', antwoordt hij op de vraag naar de meest prangende ethische kwestie. ``Voor wie is die cd-rom dan toegankelijk? Alleen voor de ouders en de dokters, of ook voor de verzekeringsmaatschappijen en de werkgevers? De samenleving moet zich nu buigen over de regels hiervoor. Vervolgens kan men steeds meer ziektes niet alleen meer voorspellen, maar ook voorkomen of uitstellen met goed werkende therapieën zoals stamceltherapie en gentechnologie. Ik schat dat over zo'n dertig jaar veel mensen tot in hun negentigste actief en creatief kunnen zijn. Hoe benutten we die toegenomen kracht van ouderen? ''

Uiteindelijk, zegt Hood stellig, zullen subgroepen die bepaalde wetenschappelijke ontwikkelingen willen tegenhouden irrelevant blijken te zijn.``Dat leert de geschiedenis. Maar ik zie dat nu ook gebeuren. In Europa is er vanuit de milieubeweging een onbegrijpelijke weerstand tegen genetisch gemodificeerde gewassen, heel egoïstisch ook want we zullen ze over veertig jaar hard nodig hebben. Het enige wat je daar echter mee bereikt is dat de plantenbiotechnologische industrie naar Amerika en Azië verhuist. Zo verliezen wij nu in Amerika al het stamcelonderzoek, omdat de regering Bush zich laat beïnvloeden door een kleine maar luidruchtige groep religieuzen.''

lespakkettenOmwille van de democratie acht Hood het essentieel dat burgers iets van technologie begrijpen. En ook hier betoont de Amerikaan zich een ware systeemdenker: je moet al bij de kleuter beginnen. Zijn instituut ontwikkelt daarom lespakketten die leerlingen vanaf vier jaar stimuleren om na te denken over ontwerpen. Ze moeten bijvoorbeeld uitzoeken hoe ze met rubber bouwmateriaal een toren kunnen maken die én stevig én hoog is, hoe ze een boot kunnen ontwerpen die netjes in een bak water drijft, of welke factoren bepalen dat zaadjes goed groeien. ``Elfhonderd juffen en meesters in de regio hebben al bij ons workshops gevolgd. Voor middelbare scholen hebben we bijna een boek af waarin we biologie presenteren als informatiewetenschap. Als onderzoeksinstituut moet je ook het onderwijs verbeteren. Want het uit het hoofd leren van allerlei feitjes zoals dat op veel scholen nog gebeurt, is weinig inspirerend en echt uit de tijd.''