Falende macrofagen bezorgen muizen auto-immuunziekte

Muizen krijgen een auto-immuunziekte als het gen voor het signaaleiwit MFG-E8 is uitgeschakeld. Hun afweersysteem vernietigt dan hun eigen weefsel. De muizen waarin het gen is uitgeschakeld kunnen een belangrijk model worden voor onderzoek naar levensbedreigende autoimuunziekten, zoals systemische lupus erythomatosus (SLE). De oorzaak van de auto-immuunziekte bij de muizen zit in de macrofagen, de opruimcellen (letterlijk `veeleters') van het afweersysteem die stervende cellen opruimen. Zonder MFG-E8 verliezen de macrofagen hun eetlust. De stervende cellen lekken daardoor erfelijk materiaal uit hun celkern. En dat materiaal zorgt voor een heftige afweerreactie die zich tegen eigen weefsel richt (Science, 21 mei).

Stervende of apoptotische cellen geven een signaal af aan het afweersysteem dat ze moeten worden opgeruimd: het eiwit PS (fosfatidylserine) dat normaal aan de binnenzijde van het celmembraan zit, gaat aan de buitenkant zitten. In de reageerbuis was aangetoond dat MFG-E8 (milk fat globule epidermal growth factor 8) een verbinding vormt tussen PS op de stervende cel en een gespecialiseerde macrofaag. Na de binding omhult de macrofaag de cel en breekt hem af.

Japanse onderzoekers hebben bij muizen het gen voor MFG-E8 uitgeschakeld. De dieren kregen binnen 40 weken na hun geboorte een auto-immuunziekte. Vooral de afweer tegen materiaal uit de celkern nam snel toe, tot wel het duizendvoudige vergeleken met normale muizen. Bij analyse zagen de onderzoekers dat de macrofagen nog wel aan stervende cellen binden, maar dat opeten niet lukt. In gezonde muizen verorbert een macrofaag gemiddeld 1,2 apoptotische cellen. In de MFG-E8-loze muizen verschalkte één macrofaag maar gemiddeld 0,3 apoptotische cellen. Zodra kunstmatig MFG-E8 werd toegevoegd, namen de macrofagen de stervende cellen beter op, bijna evenveel als bij de macrofagen van normale muizen. Ten slotte toonden de onderzoekers met kleurstof en elektronenmicroscopie aan dat macrofagen van muizen zonder MFG-E8 celkernen van gestorven cellen op hun celoppervlak droegen, maar ze niet vernietigden.

Een gevolg van auto-immuunziekten is dat eiwitcomplexen van de afweeropwekkende stof, gekoppeld aan eiwitten van afweercellen (antilichamen) door hun omvang in de nieren blijven steken en daar een chronische ontsteking veroorzaken. Het gevolg is eiwitverlies uit de nieren. Acht van de tien muizen zonder MFG-E8, leden aan een dergelijk eiwitverlies in de urine. De onderzoekers verwachten dat er met hun muizenmodel nog veel onderzoek gedaan kan worden naar de rol en het mechanisme van het opruimen van apoptotische cellen.