Muizen vroeg oud door mutaties in mitochondriaal DNA

Jonge muizen met kunstmatig aangebrachte mutaties in het DNA van de mitochondriën worden vroeg oud. De dieren verliezen gewicht, krijgen kale plekken en soms een bochel. Ze lijden aan botontkalking, bloedarmoede, verminderde vruchtbaarheid en hartstoornissen. Uiteindelijk gaan ze voortijdig dood. De conclusie is dat veranderingen in mitochondriale DNA-moleculen een mogelijke oorzaak zijn van veroudering (Nature, 27 mei).

Mitochondriën zijn de energiecentrales van cellen. Ze produceren enzymen die een rol spelen bij de vorming van ATP, de universele brandstof van de cel. Elke cel bevat grote aantallen mitochondriën. De mitochondriën hebben hun eigen DNA. Het zijn circulaire DNA-moleculen. Deze dragen de genetische informatie voor sommige sleutelenzymen van de ATP-productie, zodat deze snel kunnen worden aangemaakt op de plaats waar ze nodig zijn. Net als in het gewone DNA in de celkern kunnen ook in mitochondriaal DNA (mtDNA) mutaties optreden. Dat hoeft op zich niet dramatisch te zijn, want een mitochondrium bevat tientallen mtDNA-moleculen en als het aantal gemuteerde exemplaren klein is, kunnen de intacte exemplaren de klap nog wel opvangen. Naarmate we ouder worden neemt het aantal mutaties geleidelijk toe en worden de cellen geconfronteerd met een sluipende energiecrisis die niet alleen schadelijk is voor het functioneren van de cel, maar ook voor zijn structuur. Celtypen met een hoog energieverbruik, zoals spieren, het hart en de hersenen zijn de eerste slachtoffers. Het was echter onduidelijk of de hoeveelheid gemuteerd mtDNA een gevolg is van normale veroudering of juist een oorzaak daarvan. Onderzoekers van het Karolinska Institutet in Stockholm hebben nu bij muizen het oorzakelijk verband tussen het aantal mutaties in mtDNA en veroudering laten zien.

Zij kweekten muizen die waren voorzien van een defect gen voor het enzym DNA-polymerase. Dit enzym wordt in de celkern aangemaakt en vervolgens naar de mitochondriën getransporteerd. Daar zorgt voor de voortdurende aanmaak van vers mtDNA, maar het corrigeert ook fouten die onverhoopt bij die aanmaak zijn gemaakt. Defecten in dit enzym leiden er dus toe dat er geleidelijk steeds meer mtDNA-moleculen met foutjes erin ontstaan. De eerste symptomen van vervroegde ouderdom traden op als de dieren zo'n 25 weken oud waren: jong volwassen in muizentermen. Een interessant aspect van het onderzoek is dat bij de mens bekend is dat een mutatie van DNA-polymerase kan leiden tot oftalmoplegie, een zeldzame erfelijke verlamming van de oogspieren. Ook deze ziekte manifesteert zich pas later in het leven en neemt geleidelijk in ernst toe. Mutaties in het mtDNA zijn niet de enige mogelijke oorzaak van veroudering. Er nog vier of vijf andere genen bekend die, mits gemuteerd, elders in de cel een bijdrage kunnen leveren aan de slijtage die we veroudering noemen.