Dementerend eiwit

Bij de ziekte van Alzheimer ontstaan eiwitafzettingen in de hersenen. Die eiwitten vernietigen de hersencellen, bewezen Maastrichtse onderzoekers.

Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer ontstaan abnormale eiwitafzettingen, zogenoemde plaques, in de hersenen. Hoe meer plaquevorming, des te ernstiger de hersenschade, was tot nu toe het idee. ``Maar dat blijkt niet te kloppen'', zegt drs. Bart Rutten van het onderzoeksinstituut Hersenen & Gedrag van de Universiteit Maastricht. Er gaan namelijk veel meer cellen dood dan alleen verklaard kon worden door de hoeveelheid opgehoopte plaque. De plaques bij Alzheimerpatiënten zijn een symptoom van Alzheimer, niet de oorzaak ervan. Het nieuwe idee is dat de eiwitten die later de plaque vormen de hersencellen al beschadigen als ze in de zenuwcel worden gevormd. Samen met zijn collega dr. Christoph Schmitz onderzocht Rutten het hersenweefsel van transgene muizen die door hun afwijkende erfelijke aanleg abnormaal veel eiwitafzettingen in hun hersenen krijgen. Net als Alzheimerpatiënten.

Bij de ziekte van Alzheimer wordt vooral de hippocampus aangetast, het hersengebied dat een sleutelrol speelt bij het vormen van nieuwe herinneringen (Waar heb ik mijn sleutels gelaten?). In het hersenweefsel ontstaan abnormale afzettingen (plaques) van het eiwit -amyloïde. Even kenmerkend voor Alzheimer is het afsterven van zenuwcellen. Het verband tussen beide verschijnselen staat echter al jaren ter discussie. Schmitz en Rutten leveren als eersten het harde bewijs dat de abnormale eiwitafzettingen inderdaad leiden tot het afsterven van de zenuwcellen (American Journal of Pathology, april).

plaqueophopingen

De onderzoekers, werkzaam binnen de internationale onderzoeksschool EURON onder leding van prof. dr. Harry Steinbusch, vergeleken het hersenweefsel bij jonge (4 maanden) en oudere (17 maanden) transgene muizen, met dat van gezonde muizen. Hoe ouder de Alzheimer-muis, hoe meer eiwit zich ophoopt en hoe meer zenuwcellen verloren gaan. ``Maar we zagen niet het lineaire verband dat we hadden verwacht'', zegt promovendus Bart Rutten. ``Bij oudere transgene muizen bedroeg het verlies aan zenuwcellen zo'n 30 procent, terwijl de hoeveelheid eiwitafzetting in hun hersenweefsel met hooguit 15 procent toenam.''

Zorgvuldige bestudering van het hersenweefsel van de transgene muizen wijst uit dat in hele hersengebiedjes de zenuwcellen ontbreken, ook ver van plekken met zichtbare plaqueophopingen. Dat is een zeer opmerkelijke conclusie. Rutten: ``We ontdekten gaatjes in de cellagen, waaraan je de positie van de verdwenen zenuwcellen nog kunt herkennen. Dat was heel verrassend om te zien. Die afgestorven zenuwcellen zijn waarschijnlijk opgegeten door afweercellen, daar vind je niets meer van terug.''

Het vermoeden rees dat naast eiwitophoping nog andere mechanismen in het spel zijn bij het verlies van zenuwcellen bij Alzheimer. Mogelijk zijn de eiwitten schadelijk voor de zenuwcellen, wanneer zij daarin in grote hoeveelheden aanwezig zijn. Het -amyloïdeiwit ontstaat doordat een langer, voorlopereiwit in zenuwcellen in kleinere stukken wordt geknipt. In de transgene muizen zijn deze knipplaatsen iets veranderd en bovendien worden de eiwitten vaker geknipt. Dat leidt tot een hogere productie van -amyloïde-eiwit in de zenuwcellen dan normaal. De zenuwcellen scheiden dit overtollige eiwit uit en het eiwit klontert samen. Zo ontstaan de plaques in het hersenweefsel. Vermoedelijk leidt de vorming van het -amyloïde-eiwit al in een vroeg stadium tot problemen in de zenuwcel, waardoor die op den duur afsterft. Er zou sprake kunnen zijn van een neurotoxisch effect.

Waarom is het al lang intrigerende verband tussen plaquevorming en zenuwcelverlies nooit eerder opgehelderd? Rutten: ``Andere onderzoekers gebruiken ook wel transgene muizen, maar die van ons bezitten een net iets andere combinatie van humane mutaties dan tot nog toe in het Alzheimeronderzoek gebruikelijk. Bovendien hebben ze een iets andere genetische achtergrond. Ten tweede gebruiken we een nieuwe, zeer nauwkeurige manier om het hersenweefsel van de muizen op jonge en latere leeftijd te analyseren.''

Christoph Schmitz, internationaal expert op het gebied van de kwantitatieve morfologie: ``Je kunt nooit alle aanwezige zenuwen in een hersengebiedje tellen, je moet schattingen maken. In onze studie hebben we stukjes van de cellaag, ver van plaque gelegen, geprojecteerd op delen van de cellaag waar de plaques zaten. Zo kom je erachter hoeveel zenuwcellen de muis in de cellaag had kunnen hebben als ze daar niet door de plaques verloren waren gegaan. Uit die berekeningen hebben wij de conclusie getrokken dat er naast de plaquevorming ook andere mechanismen moeten meespelen bij het verlies van zenuwcellen.''

medicijn

Maar een muis is geen mens. Wat betekenen deze onderzoeksresultaten nu voor de geneeskunde? Rutten: ``Goede medicijnen zijn nog ver weg. Om een werkend Alzheimermedicijn te ontwikkelen moeten we de ziekte eerst beter leren begrijpen. In de hersenen van dementerende patiënten kun je natuurlijk geen weefselmonsters nemen. Pas na hun dood kun je met zekerheid vaststellen of ze aan Alzheimer leden. De resolutie van beeldvormende technieken zoals MRI is niet hoog genoeg om subtiele verschijnselen zoals plaques op celniveau zichtbaar te maken. Voor weefselonderzoek zijn we aangewezen op muizen.''

Dit proefdiermodel heeft zijn beperkingen. Bij Alzheimermuizen zie je alleen plaques in de hersenen. In het brein van mensen met Alzheimer zitten naast plaques ook tangles. Dat zijn ophopingen van weer een ander type eiwit, bínnen de zenuwcellen. Door zo'n verklontering van eiwitten gaan zulke cellen slechter functioneren. Dat aspect van het ziektebeeld valt bij muizen niet te onderzoeken.

Wèl kan men de dementerende muizen geheugentestjes laten doen. Rutten: ``Onze muizen zijn geproduceerd door het Franse farmaceutische concern Aventis Pharma. Zij zijn op zoek naar een valide proefdiermodel om nieuwe Alzheimermedicijnen te testen.'' Men kan de muis bijvoorbeeld in een nieuwe bak plaatsen met twee verschillende voorwerpen die de muizen dan nieuwsgierig gaan onderzoeken. Vervangt men de volgende dag één bekend voorwerp door iets nieuws en zet men de muizen opnieuw in de bak, dan kun je kijken of de muis meer aandacht voor het nieuwe voorwerp heeft dan voor het oude. Zo kun je dus testen hoe goed hij zich het voorwerp van de vorige dag nog herinnert. In een andere test kan het ruimtelijke oriëntatievermogen van de muizen worden onderzocht. Dat gebeurt door de proefmuizen in een zwembad te plaatsen, waarin ze de weg moeten vinden naar een platform waar ze op het droge kunnen kruipen. Rutten: ``Het is veel interessanter als je niet alleen de hersenen van de muizen onderzoekt, maar eerst hun functioneren test.''